钆塞酸二钠增强MRI扫描评估肝肿瘤术后残留肝组织储备功能的研究现状

叶彦宏， 陆力坚

广西医科大学附属武鸣医院放射科， 南宁 530021

原发性肝癌是一种相对较常见的恶性肿瘤，我国肝癌的发病例数占全球总病例数的45.3%，死亡例数占全球47.1%［1］。手术治疗是原发性肝癌的主要治疗手段［2］，其中部分肝切除术被认为是提高肝癌患者长期生存率的最重要措施。然而，因残留肝组织储备功能不足引起的肝切除术后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）是肝癌患者术后最主要的死亡原因［3］。因此，术前预测术后残留肝组织储备功能对于改善患者的预后至关重要。当前，肝肿瘤术前主要通过血清生化指标、Child-Pugh分级、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分、白蛋白-胆红素（albumin-bilirubin，ALBI）评分、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）试验等方法［4］来评估肝储备功能，但上述方法均是对全肝的储备功能进行评估，无法评估肝脏局部节段性的储备功能，存在一定的局限性。

钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）是具有顺磁性和肝细胞特异性的新型造影剂。当Gd-EOB-DTPA 通过静脉注射至细胞外液后，由肝细胞膜表面有机阴离子运输多肽（organicanion-transporting polypeptides，OATP）转运体运输到肝细胞，然后50%的Gd-EOB-DTPA 经肝脏小管处多耐药蛋白2（multidrugresistance protein 2，MRP2）进入胆管，经胆道排出，另50%经肝窦处MRP3进入肝窦［5-6］，经肾排出。在受损的肝脏中，由于OATP功能减退，肝细胞摄取Gd-EOB-DTPA 的能力降低，故病变的肝脏可获得肝胆特异期图像［7］。利用Gd-EOB-DTPA 肝细胞特异性和双通道排泄特点，Gd-EOB-DTPA不仅可用于肝脏局灶性病变的诊断，还可用于定量评估全肝或节段性肝功能状态，实现“一站式”获取解剖结构、肝体积和肝功能信息［8］。Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描作为一种无创、简便、可重复使用的检查手段，不仅在全肝储备功能评价中具有重要应用价值，同时还可对肝储备功能进行节段性评估。现对近年来Gd-EOB-DTPA 增强MRI 评估肝肿瘤术后残留肝组织储备功能的研究进展进行综述。

1 Gd-EOB-DTPA 增强扫描预测肝肿瘤术后肝储备功能的方法

1.1 Gd-EOB-DTPA增强扫描肝实质信号强度参数评估肝储备功能

1.1.1 相对强化程度（relative liver enhancement，RLE）Kim 等［9］回顾性研究73 例肝细胞癌（HCC）患者术前Gd-EOB-DTPA 磁共振图像，通过检测MRI 平扫肝实质的信号强度和肝胆期肝实质的信号强度，计算RLE，结果显示RLE 与PHLF呈显著负相关（P＜0.001），多因素分析表明RLE是PHLF的独立预测因子。Beer等［10］回顾性分析发现RLE 与ALBI 评分、MELD 评分及Child-Pugh 分级均存在相关性。Theilig 等［11］前瞻性研究36 例门静脉栓塞术后接受肝切除的患者，发现PHLF 患者RLE 明显低于非PHLF 患者，并通过受试者工作特征曲线分析进一步证明RLE 是PHLF 的最佳预测因子。Caparroz 等［12］发现与门静脉高压患者相比，肝功能正常患者的RLE 信号强度更高。上述研究提示，RLE 与肝功能密切相关，能在一定程度上反映肝肿瘤术后残留肝组织储备功能的状态。

1.1.2 肝脾信号强度比值（liver to spleen ratio， LSR）Kudo 等［13］使用Gd-EOB-DTPA 增强MRI 半自动3D 体积分析系统测量计算LSR，结果发现LSR 与Child-Pugh 评分和ALBI 评分显著相关，同时LSR 与ICG R15、肝纤维化分级及肝细胞脂肪变性等级之间也有显著的相关性。Öcal等［14］的前瞻性多中心Ⅱ期试验发现，LSR与实验室参数（Alb、TBil、AST等）具有显著相关性，与肝功能评分系统（Child-Pugh、ALBI和MELD-Na评分）之间亦存在显著相关性，LSR 与肝功能之间的相关性是一致的。Kudo等［15］使用3D容量分析系统勾画残余肝体积，计算未来残肝区域的肝脾信号强度比（FR-LSR），结果提示FR-LSR可能是术前评估肝功能的可靠参数，从而使大范围肝切除能够安全进行。因计算LSR 的方法具有高度的可重复性，且LSR 与肝功能参数和肝纤维化、肝细胞脂肪变性等组织学改变存在较密切的相关性，因此LSR 有望成为评估肝功能的可靠指标。

1.1.3 肝脏/肌肉信号强度比值（liver to muscle ratio，LMR） 张继云等［16］检测了不同Child-Pugh 分级乙型肝炎肝硬化患者和肝功能正常者磁共振平扫及注射Gd-EOB-DTPA 后20 s、60 s、3 min、10 min、20 min 各肝段的RLE、LSR、LMR、肝脾比增加率（△LSR）、肝肌比增加率（△LMR），通过Spearman 秩相关分析发现，△LSR 与Child-Pugh 分级相关性最高，RLE 及LMR 在一定程度上能够反映各肝段储备功能。邵佳［17］发现LSR、LMR两个参数在精准评估各肝段差异性方面效能最大，可作为最优参数用于区分各肝段肝功能的差异性。Wang等［18］前瞻性研究7 例接受半肝切除术的结直肠癌肝转移患者，结果发现LMR 与ICG 测试呈显著相关性，术前肝脏摄取指数（hepatic uptake index，HUI）和LMR 与未来残余肝功能及肝再生体积增长的相关性最强。上述研究证实，LMR 不仅能够评估节段性肝组织的功能状态，还与术后残留肝组织储备功能密切相关。

1.1.4 肝实质信号与门静脉信号比值（liver-to-portal vein contrast ratio，LPC） Zhang 等［19］回顾性分析92 例肝功能正常与不同Child-Pugh分级肝硬化患者的磁共振资料，发现正常组与肝硬化组患者的LPC 差异有统计学意义，多元回归分析显示，TBil、Alb 和PLT 是肝胆期LPC的独立预测因子，LPC 区分正常组和肝硬化组的敏感度为84.1%，特异度为100%，LPC 可有效反映肝硬化患者肝功能损伤的严重程度，且与肝功能参数（TBil、INR、AST、ALT、MELD 评分）显著相关，LPC 可替代血清生化指标成为评估肝功能的指标。Yang 等［20］研究提示，与LSR 和肝实质信号强度相比，LPC 与Child-Pugh 评分和MELD评分的相关性最强，诊断效能最高，更能有效区分肝硬化肝功能损伤的严重程度。Takatsu等［21］通过74例HCC 和肝转移癌患者Gd-EOB-DTPA 增强3.0 T MRI 资料，将Q-LPC（定量肝实质信号与门静脉信号比值）检测肝肿瘤截断值确定为1.462，其敏感度为0.747，特异度为0.852，发现与Q-LSR（定量肝脾信号强度比值）比较，Q-LPC 更适用于诊断肝肿瘤。因此，LPC 不仅对肝癌有较高的诊断价值，而且与患者肝储备功能密切相关。

1.1.5 HUI Beer 等［10］通过Gd-EOB-DTPA 动态增强MRI T1WI 检测慢性肝病患者与肝功能正常患者肝胆增强期肝脏、脾脏信号强度和肝体积，计算HUI，结果发现HUI 与ALBI 评分、MELD 评分及Child-Pugh 分级均存在相关性。Haimerl等［22］通过简单线性回归模型进一步研究发现在基于信号强度的指标中，HUI 与ICG 血浆清除率有最显著相关性。多项研究［9，23-25］发现PHLF 患者的HUI 显著降低，提示HUI 在预测PHLF 方面有应用价值，可用于识别并发症风险较高的患者。Orimo 等［26］通过研究140 例涉及2 个或2 个以上的部分肝切除术前MRI资料，计算SrHUI（标准化残余肝脏摄取指数），发现结合肝功能和残余肝体积的SrHUI 评估是一种可行的、准确的预测PHLF 结果的方法。因此，HUI 及校正后的HUI均可较好地预测肝切除术后肝储备功能。

1.1.6 对比增强比（contrast enhancement rate， CER）与对比摄取指数（contrast uptake index，CUI） Chuang 等［27］收集115例肝切除术前Gd-EOB-DTPA 增强MRI资料，计算总肝增强比（tCER）和残肝增强比（rCER），结果发现tCER 与PHLF 具有相关性，肝衰竭组与非肝衰竭组比较，rCER 和Ishak 纤维化评分差异有统计学意义，rCER显示出较高的诊断效能，因此CER 是评价功能性肝体积和确定PHLF 风险的可靠方法。Beer等［10］研究发现CUI与肝功能评分系统ALBI、MELD 及Child-Pugh 均存在显著相关性。Sandrasegaran 等［28］通过Gd-EOB-DTPA 动态增强MRI 检测63 例肝硬化患者对比增强脾脏指数（contrast enhancement spleen index，CES），结果发现在肝硬化患者中，与常用的Child-Pugh 评分、MELD 评分相比，CES 对预测2 年内发生慢性肝病并发症（静脉曲张、肝性脑病和死亡）效果更好，具有更高的敏感度和特异度。

1.1.7 信噪比（signal to noise ratio，SNR）与对比噪声比（contrast to noise ratio，CNR）强化率 任美吉等［29］通过Gd-EOB-DTPA 动态增强MRI 对乙型肝炎患者全肝以及各叶肝实质增强前后的SNR进行测量，计算SNR强化率和CNR 强化率，结果发现SNR 强化率、CNR 强化率与MELD 评分呈负相关，SNR 强化率可在一定程度上反映肝功能储备情况。李洁等［30］回顾性分析肝衰竭组与无肝衰竭组MRI 资料，结果发现肝衰竭组SNR 强化率、CNR 强化率对比无肝衰竭组显著性下降，SNR 强化率和CNR强化率可以作为独立因素预测术后肝衰竭。

在临床工作中，信号强度因测量简单而被广泛使用。然而，基于信号强度测量参数存在以下缺点：首先它是一个相对参数，会受到磁体强度、应用序列和后处理的影响，不同设备测量对信号强度数值有影响；其次，与T1 mapping 测量方法相比，基于信号强度的参数结果不够准确。信号强度很多参数都需要通过同一时期同一层面肌肉，脾脏或者门静脉的信号强度进行校正。

1.2 磁共振弛豫时间参数评估肝储备功能

1.2.1 肝细胞摄取率 Yoon 等［31］回顾性研究50 例患者MRI资料，测定肝功能正常者与肝功能受损患者肝、脾T1 mapping 和弹性成像，计算脾脏校正后的肝细胞摄取率，发现ICG R15与肝细胞摄取率呈负相关，肝功能受损患者的肝细胞摄取率明显低于肝功能正常者。提示肝细胞摄取率可以帮助有手术禁忌证的患者选择治疗方案。

1.2.2 肝细胞摄取分数（hepatocyte fraction， HeF）Pan 等［32］前瞻性研究109 例慢性乙型/丙型肝炎患者，通过T1 加权和Look-Locker 序列的T1 mapping 技术，计算HeF，结果发现Gd-EOB-DTPA 增强MRI扫描后HeF 与纤维化分期呈显著相关，且HeF 在肝纤维化分期诊断方面较弛豫时间减少率具有更高的准确性。Liu等［33］通过研究60 例不同Child-Pugh 分级的慢性乙型肝炎患者，发现HeF 与Child-Pugh 分级具有显著相关性。Noda 等［34］前瞻性研究48例患有或疑似肝病的患者，结果发现HeF与Child-Pugh和MELD评分具有良好的相关性。Bi等［35］回顾性研究79 例慢性肝病患者，结果显示HeF 与ICG R15具有显著相关性，且HeF 具有较高的诊断效能、敏感度和特异度。

1.2.3 细胞内蓄积量（intracellular accumulation， IAC）Luetkens 等［36］通过60 只雄性大鼠诱发不同等级的肝纤维化模型，发现细胞外体积的升高与肝纤维化和门静脉高压的严重程度有关。Fahlenkamp 等［37］研究105 例患者的MRI资料，在造影剂给药前和给药后20 min 获得改良的Look-Locker 序列计算IAC，结果发现IAC 与血清Alb 水平具有显著相关性。因此IAC 可作为评价肝功能的指标。

1.2.4 T1 mapping指标（T1弛豫时间、T1弛豫时间降低率、T1 弛豫率） Zhou 等［38］构建兔纤维化模型发现T1 mapping 中肝胆期T1 弛豫时间与ICG R15 显著相关，表明肝胆期T1 mapping 对于定量评估肝功能是可行的。Shaikh等［39］与Yang等［40］通过奥沙利铂构建肝损伤小鼠模型，并对小鼠模型进行MRI T1 mapping 检测，获得其肝实质的T1弛豫时间，并计算T1弛豫时间降低率，结果发现肝胆期T1弛豫时间和T1弛豫时间降低率有助于评估奥沙利铂诱导的肝损伤，且T1 弛豫时间降低率在检测早期肝损伤方面可能较肝胆期T1 弛豫时间更敏感。Yoon 等［41］通过对不同Child-Pugh 分级慢性乙型肝炎患者的影像资料进行对比研究后发现，给予Gd-EOB-DTPA之后的T1 弛豫时间与Child-Pugh 分级呈正相关，而T1弛豫时间降低率和T1 弛豫率与Child-Pugh 分级呈负相关。因此，T1 mapping 指标有利于对肝功能进行评估。Kim等［42］回顾性研究了248例慢性肝病患者的T1 mapping影像资料，结果提示校正后的肝胆期T1 弛豫时间可能是评估肝功能和预测肝功能不全及失代偿的最佳方法。

1.2.5 T2 mapping 指标（T2 弛豫时间、T2 弛豫时间降低率） Yoo 等［43］对不同MELD 评分患者在Gd-EOBDTPA 注射之前和之后进行T2 mapping 检测，获得不同MELD 评分患者Gd-EOB-DTPA 注射前、后的T2弛豫时间以及T2弛豫时间降低率，结果发现不同肝功能患者间注射Gd-EOB-DTPA 前后的T2 弛豫时间无显著差异，而T2弛豫时间降低率可用于区分重度肝损伤与肝功能正常者。Yang等［44］通过Gd-EOB-DTPA 增强扫描T2 mapping，发现不同MELD 评分患者T2 弛豫时间与血清Alb 水平和MELD 评分存在相关性，且T2 弛豫时间和血清Alb 水平亦是患者死亡的独立预测因素。因此T2 mapping 可以预测肝硬化患者的功能失代偿和死亡风险。

Gd-EOB-DTPA 不仅可以缩短组织T1 弛豫时间，而且能够被肝细胞特异性摄取，因此可以通过T1 mapping技术和T2 mapping技术评估肝功能。T1、T2弛豫时间均能直接反映肝细胞摄取Gd-EOB-DTPA 的能力，但在量化评价肝功能方面，T1 弛豫时间优于T2 弛豫时间。基于T1 mapping 技术得出的参数较为可靠和客观，不受所用设备的影响。但是由于LL 序列和MOLLI 序列是二维序列，因此只能反映目标切面的肝功能。而且T1 弛豫时间和T2 弛豫时间需要特定序列和软件才能实现，并容易受到肝血供影响，所以临床应用受到一定的限制。

1.3 胆道强化参数 刘冬等［45］和李亮杰等［46］研究发现肝功能正常组和Child-Pugh A 级组胆管显影效果及相对胆总管信号强度均高于Child-Pugh B 级组和Child-Pugh C 级组。Han 等［47］回顾性研究45 例原发性胆汁性胆管炎患者和45 例肝硬化患者，结果发现Gd-EOBDTPA 增强扫描在4 min、20 min 及50 min 时的肝脏RLE和胆总管CNR 与Child-Pugh 分级之间存在显著相关性，因此胆总管的平均CNR 可以评估原发性胆汁性胆管炎患者的肝功能。

由于Gd-EOB-DTPA 具有胆道和肾脏双通道排泄特征，可以根据胆道强化参数获取患者的肝功能信息。但胆道强化程度还受到胆汁排泄的影响，在胆道梗阻患者中并不适用，而且对于胆道显影时间的判定方面，目前尚无统一标准。以上不足限制了胆道强化参数在临床中的广泛使用。

1.4 肝功能体积参数 Yamada 等［48］基于Gd-EOBDTPA MRI 提出肝切除安全范围公式，从而提高了肝切除术的安全性。Araki 等［49］回顾性分析了155 例肝段切除术的Gd-EOB-DTPA 增强MRI资料，计算LMR，并以CT扫描的数据为基础计算功能性肝脏体积，通过多变量分析发现，功能性肝脏体积是预测PHLF 最可靠的预测因子，使用LMR的功能性肝脏体积可以精确预测多个节段的肝功能状态，对于接受门静脉栓塞手术的患者也适用。Wang等［50］通过Gd-EOB-DTPA增强MRI方案术前评估的残余肝功能参数可以预测HCC 患者的PHLF，而且可能是比常规方法更好的预测方法。蔡佳乐等［51］发现结合Gd-EOB-DTPA 增强MRI 平扫期和肝胆特异期的信号CER及解剖性肝脏体积计算所得的功能性肝脏体积较解剖性肝脏体积能更好地反映肝功能状态。Duan 等［52］发现T1 mapping 指标联合肝胆期三维容积插入式屏气检查序列计算残余肝体积与ICG R-15有显著相关性，有助于评估肝肿瘤患者治疗前的肝功能，且具有良好的诊断准确性。

然而，肝功能体积参数需要在信号强度和弛豫时间基础上通过3D 序列进行体积重建和处理，涉及复杂的建模和强大的计算，因此在临床工作中推广应用有一定的困难。

1.5 功能性肝脏成像评分（functional liver imaging score，FLIS） Bastati 等［53］回顾性研究128 例慢性肝病患者，提出FLIS 基于3 项指标：（1）肝实质增强（EnQS，0～2 分）；（2）胆道造影剂排泄（ExQS，0～2 分）；（3）门静脉相对于肝实质的信号强度，即门静脉征（PVsQS，0～2分）。FLIS为这3 项指标评分的总和，通过单变量分析发现，EnQS、ExQS、PVsQS 和FLIS 评分以及RLE 与1～3 年的移植物存活概率显著相关。在多变量生存模型中，EnQS、ExQS和PVsQS 每一项的独立性优于大多数临床和实验室参数，FLIS 在预测1～3 年移植物存活率方面效果最好。肝移植患者可通过FLIS 预测移植物的存活概率。Bastati 等［54］发现FLIS 可独立评估肝功能和预测肝脏相关并发症或死亡。杜艳妮等［55］研究显示FLIS 及肝胆期3 个影像征象与Child-Pugh 分级有相关性，FLIS 及其影像征象对评估患者肝功能有提示意义。但FLIS 的临床应用尚缺乏大量临床病例的进一步验证。

2 总结与展望

目前，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 主要通过分析肝切除术前各MRI 参数与Child-Pug 分级、MELD 评分、ICG R15，PHLF 之间的关系，来判断患者的术前肝储备功能状态。当前研究存在的主要问题是，在进行肝储备功能评估时，所用的MRI 定量指标繁多，尚无统一方法和标准，且不同的研究中使用了不同的MRI指标和肝功能参数，这给它们之间的比较带来了困难。同时，大样本多中心的前瞻性相关研究结果，至今未见文献报道。未来可进行磁共振信号强度参数、磁共振弛豫时间参数、胆道强化参数以及肝功能体积参数、FLIS 等磁共振指标间的对比研究，以寻找最优的MRI 指标来评估肝储备功能。检测技术以及标准化MRI 扫描方案也有待进一步研究。Gd-EOB-DTPA 增强扫描作为一种非侵入性、简便、可重复性评估肝储备功能的方法，具有广泛的应用前景。相信在不久的将来，随着相关研究的不断深入，Gd-EOB-DTPA 增强MRI 技术有望成为临床上准确评估术前、术后肝储备功能状态的影像学方法之一，为临床医师在制订肝肿瘤患者治疗方案时提供有价值的影像学信息，优化治疗策略，改善患者预后。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：叶彦宏负责起草论文；陆力坚负责论文修改，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。