CD68、TGF⁃β2 及VEGF 在良性前列腺增生中的水平变化及临床应用价值

梁万锋 陈龙★ 宁巍 潘其华

良性前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）常见于中老年男性患者，其病理呈结节性增生，从而致使膀胱出口梗阻，出现下尿路症状同时伴有轻重不一的排尿困难。据流行病学研究发现，41～50 岁中老年男性患病率为13%，51～60 岁为20%，61～70 岁为50%，71～80 岁为57.1%，81～90 岁为83.3%，BPH 的患病率随着年龄的增长而增高［1］。BPH 的存在会对患者的生活质量产生极大的影响，因此在治疗中减轻其临床症状至关重要，其主要的治疗方法为外科手术治疗以及药物控制［2］。近年来，有学者提出炎症免疫可能为BPH的发病机制之一，但其具体作用有待进一步明确［3］。当发生BPH 时，巨噬细胞聚集在前列腺细胞周围，改变其微环境，刺激前列腺细胞发生增殖，而巨噬细胞标志物分化簇68（Cluster of differ⁃entiation，CD68）的分子活性是免疫应答巨噬细胞的标志物［4］。转化生长因子β2（Transforming growth factor β2，TGF⁃β2）是一种炎性因子，其在前列腺间质中的水平表达程度代表炎症免疫在前列腺组织中的水平表达，而炎症免疫与前列腺的临床症状进展紧密相关，由此可见TGF⁃β2 在PHB中的关键作用［5］。有研究显示［6］，血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种具有促进新血管新生作用的细胞因子，与前列腺增生以及前列腺癌的血管生成密切相关。本文旨在分析CD68、TGF⁃β2 及VEGF 在良性前列腺增生中的水平变化及临床应用效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2020 年1 月至2022 年12 月于重庆市永川区中医院进行治疗的BPH 患者207 例（观察组）为研究对象，年龄58～85 岁，平均年龄（69.36±5.62）岁；病程2～19 年，平均病程（8.37±3.76）年；BMI17⁃26 kg/m2，平 均BMI（21.47±2.15）kg/m2；Rous 分级［7］：Ⅰ度68 例，Ⅱ度68 例，Ⅲ度71 例。选取同期进行中老年男性健康体检者150 名为对照组，年龄55～88 岁，平均年龄（68.74±5.25）岁；BMI 18～26 kg/m2，平 均BMI（21.86±2.34）kg/m2。两组研究对象一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理会批准。患者或其家属签署知情同意书。

观察组纳入标准：①经病理检查均符合《良性前列腺增生临床诊治指南》［8］中BHP 的诊断标准；②临床资料无缺乏；③采用前列腺电切镜手术获取活检标本；④无前列腺电切镜手术禁忌症；⑤无精神、意识、语言障碍。排除标准：①尿路感染者；②合并患有恶性肿瘤；③曾有过前列癌病史患者；④重要器官功能障碍者；⑤合并患有心脑血管疾病者。

1.2 方法

血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 检测：抽取两组研究对象上臂静脉血8 mL，将其置于无菌试管中，用血型血清学离心机HT12MM，以5 000 r/min、离心半径为8 cm 进行离心10 min 处理，提取上层血清。采用酶联免疫法对VEGF、TGF⁃β2 进行检测，试剂盒由上海康朗生物科技有限公司提供。使用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测CD68 水平，试剂盒由中国CusabioBiotech 公司提供。所有操作均严格按照试剂说明书操作规范进行。

1.3 观察指标

对比两组研究对象血清CD68、TGF⁃β2、VEGF水平；对比观察组不同程度BPH 患者的CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平；评估血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独以及联合诊断BPH 与病理活检结果的一致性；绘制ROC 曲线，分析血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独及联合诊断BPH 的价值。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）描述，两两间使用t检验，多组间采用F检验；计数资料通过n（%）表示，并采用χ2检验；采用ROC 曲线分析血清CD68、TGF⁃β2、VEGE水平对BPH 的诊断价值；采用Kappa一致性检验评估血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独以及联合诊断的一致性，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平比较

对照组血清CD68、TGF⁃β2、VEGE 水平均低于观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平对比（）Table 1 Comparison of serum CD68，TGF⁃β and VEGF levels between the two groups（）

表1 两组血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平对比（）Table 1 Comparison of serum CD68，TGF⁃β and VEGF levels between the two groups（）

2.2 观察组不同病情程度患者血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平

观察组血清CD68、TGF⁃β2、VEGE 水平：Ⅲ度＞Ⅱ度＞Ⅰ度，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 观察组不同病情程度患者血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平对比（）Table 2 Comparison of serum levels of CD68，TGF⁃β and VEGF in patients with different disease levels in observation group（）

表2 观察组不同病情程度患者血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平对比（）Table 2 Comparison of serum levels of CD68，TGF⁃β and VEGF in patients with different disease levels in observation group（）

注：与Ⅰ度相比较，aP＜0.05。与Ⅱ度相比较，bP＜0.05。

2.3 血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独以及联合诊断BPH 的一致性分析

血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独以及联合诊断BPH 与病理活检结果的一致性Kappa 值分别为0.511、0.623、0.642、0.895。见表3。

表3 血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独以及联合诊断BPH 的一致性分析Table 3 Analysis of serum CD68，TGF⁃β2 and VEGF alone and combined in the diagnosis of BPH

2.4 CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独以及联合诊断BPH 价值

血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 三者联 合诊断BPH 的AUC 为0.827，高于三指标单独检测（P＜0.05）。见表4、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 The ROC curve

表4 CD68、TGF⁃β2、VEGF 在BPH 患者中的诊断价值Table 4 Diagnostic value of CD68，TGF⁃β2 and VEGF in patients with BPH

3 讨论

BPH 的实质是前列腺上皮细胞以及间质细胞发生异常增殖，炎症免疫现已成为BPH 发生及发展的隐性因素。有研究称，BPH 是一种炎症性疾病，机体炎症可刺激前列腺生长，可通过降低前列腺细胞凋亡率从而产生BPH 结节［9］。

CD68 是巨噬细胞活性标志物，可诱导免疫反应的发生，使趋化因子单核细胞趋化蛋白的分泌增多，进入正反馈调节状态，从而刺激前列腺组织间质细胞、上皮细胞增殖［10］。相关研究指出，绝大多数前列腺患者组织中存在炎症反应，主要表现为淋巴细胞及巨噬细胞浸润，前列腺体积增大，局部出现疼痛与不适，造成排尿困难［11］。田海军等［12］在研究中发现，CD68 在BPH 中高水平表达，影响到BPH 的微循环，促进了前列腺组织中血管的新生，进而促进前列腺组织的增生。本次研究显示，观察组的CD68 水平高于对照组，且观察组Ⅲ度患者的血清CD68 水平高于Ⅰ度、Ⅱ度患者，与上述研究结果相似。

国外学者通过对巨噬细胞机制探索发现，分布在间质中的巨噬细胞浸入前列腺组织会分泌多种炎症因子，炎症因子再通过复杂的环路应答，从而促使前列腺间质和上皮细胞的增生［13］。TGF⁃β2作为炎性因子的一种，在前列腺间质的表达程度代表炎症免疫在前列腺组织中的表达，而炎症免疫与前列腺的临床症状进展紧密相关，TGF⁃β2 在调节前列腺间质增生中起到关键作用。本研究发现，观察组TGF⁃β2 水平高于对照组，且观察组Ⅲ度患者的血清TGF⁃β2 水平高于Ⅰ度、Ⅱ度患者，说明血清TGF⁃β2 水平与BPH 的发生、发展有关。随着BPH 的发展，TGF⁃β2 会不断刺激血管生成以及抑制细胞免疫，因此BPH 的病情越严重，TGF⁃β2 分泌得越多［14］。

VEGF 是肽类生长因子，当其水平升高时，会使前列腺微血管的生成增多，刺激前列腺间质成分的增生，这可能是导致BPH 发生的重要因素［15］。VEGF 作为特异性的血管生成因子，其可通过增加血管通透性以及刺激血管的新生进而促进细胞的生长，并促进BPH 新生血管的生成。有报道指出，VEGF 可有效诱导血管新生，可被大量合成并分泌至血液中，以维持组织细胞异常快速生长所需的营养物质，其水平变化与多种恶性肿瘤的发生、发展有关［16］。在本次研究中，BPH 患者的VEGF 水平高于健康人群，且随着BPH 的发展，VEGF 水平也呈现上升趋势，说明VEGF 水平可间接反映BPH 的发生与发展。

本研究中血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 单独以及联合诊断BPH 与病理活检结果的一致性Kappa值分别为0.511、0.623、0.642、0.895，且经ROC 曲线分析结果显示，血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 三者联合检测BPH 的诊断效能高于三指标单独检测，这说明CD68、TGF⁃β2、VEGF 均可应用于BPH 的诊断，且三者联合检测更有诊断意义。

综上所述，可通过检测血清CD68、TGF⁃β2、VEGF 水平变化了解BPH 的发展情况，三指标有利于临床对患者进行早期诊断以及预后评估。