伴有甲状旁腺功能亢进的肾移植患者行甲状旁腺切除术的手术时机对移植肾功能的影响

段志强 林涛 刘洋 张良 刘奎 芦思好 刘佳丽

(1.西部战区空军医院肾病内科,四川 成都 610021;2.四川大学华西医院泌尿外科,四川 成都 610041;3.川北医学院附属医院肾内科,四川 南充 637000)

继发性甲状旁腺功能亢进(Secondary hyperparathyroidism,SHPT)是指甲状旁腺组织继发性增生或腺瘤形成及血清甲状旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)水平升高。目前研究[1-3]发现,许多原因均可导致SHPT发生,包括家族遗传性、环境因素、中枢神经系统疾病以及慢性肾脏疾病(Chronic kidney disease,CKD);其中因慢性肾脏病5期即终末期肾脏病(End stage renal disease,ESRD)导致的SHPT的比例最大,约占60%以上。ESRD导致SHPT的主要机制是肾功能下降,患者出现高磷血症和低钙血症,1.25二羟基维生素D3[1,25 (OH)2D3]水平下降,进而刺激甲状旁腺分泌大量的PTH,同时甲状旁腺细胞出现增生。ESRD患者接受移植手术后,随着肾功能以及机体营养状态的恢复,机体骨代谢紊乱、电解质和矿物质代谢失衡的状态会得到明显改善。甲状旁腺全切术联合前臂移植术的治疗效果理想,可改善患者血钙、甲状旁腺激素水平[4]。肾移植术可通过恢复肾功能,增加血磷的排泄,达到改善PTH的作用,研究[5]发现,ESRD患者接受肾移植手术后3～6个月,随着肾功能的逐渐恢复,PTH往往会逐步下降至正常生理范围,移植前的高磷和高钙血症能得到纠正。Lorenz[6]发现,通过肾移植手术后,多数ESRD患者PTH值在一年内下降至正常范围,但仍有20%～50%的受者在移植1年后,出现SHPT的症状。因此,对于SHPT患者的最佳选择是先进行内科治疗,当治疗效果不佳时选择手术。而甲状旁腺切除术(Parathyroidectomy,PTX)是目前学术界认为治疗SHPT最为有效的方法[7]。将已经发生病变的甲状旁腺进行切除,可以有效的减少甚至是消除PTH的分泌,从而改善SHPT导致的钙、磷代谢紊乱及其并发症,有效降低患者的死亡率,提高患者生活质量。目前,治疗SHPT的手术方法为甲状旁腺全切联合自体前臂移植。但目前对于肾移植术后SHPT行PTX的手术时机的研究极少。本研究对肾移植术后因SHPT行PTX联合前臂移植的患者资料行回顾性分析,探讨不同的PTX联合前臂移植手术时机对移植肾功能的影响及行PTX联合前臂移植的最佳时机。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2000年1月—2019年8月在四川大学华西医院及西部战区空军医院行同种异体肾移植术后并行PTX联合前臂移植的患者27例行回顾性分析。按肾移植手术与PTX联合前臂移植手术间隔时间进行分组,分为肾移植术后12月内(0～12月)组、12～24月组、24～36月组、>36月组。

1.2 方法 ①收集数据包括肾移植后PTX的时间及PTX术前及术后1周、1月、3月、6月、12月的PTH、血钙、血磷和碱性磷酸酶、血肌酐、eGFR(通过CKD-EPI公式计算)以及白蛋白水平。 ②分析比较各组患者基本资料,包括年龄、性别、体重、BMI、移植前透析类型。③比较各组肾移植前的PTH、血钙、血磷和碱性磷酸酶、血肌酐、肾小球滤过率以及血清白蛋白水平,鉴别各组患者肾移植前各指标是否存在差异。④分别比较各组PTX手术前,手术后1周,术后1、3、6、12月的PTH、血钙、血磷和碱性磷酸酶、血肌酐、肾小球滤过率以及血清白蛋白水平。分析不同手术时机行PTX手术,患者的各个指标之间的差异,进一步探讨PTX手术对移植肾功能的影响。

2 结果

2.1 各组患者基线资料比较 各组患者在男女比例、年龄、体重和BMI、透析方式等方面差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 各组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data of patients in each group

2.2 各组患者肾移植术前各指标比较 不同时期进行PTX手术的患者,肾移植术前的甲状旁腺激素、血钙、碱性磷酸酶、血肌酐、eGFR以及血清白蛋白,各组间比较差异无统计学意义(P>0.05);0～12月组血磷最低,24～36月组血磷最高,组间比较差异有统计学意义(P=0.047)。见表2。

表2 各组患者在肾移植术前各指标比较Table 2 Comparison of various indicators in each group before kidney transplantation

2.3 各组患者PTX前后PTH水平比较 PTX术前各组PTH均明显升高,组间比较差异均无统计学意义(P>0.05);PTX术后各个时间点,12～24月组PTH最低,>36月组在术后12个月各时间点其PTH水平均为最高(P<0.05),但在各时间点组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 肾移植术后不同时期进行PTX手术前后PTH水平Table 3 Parathyroid hormone levels before and after PTX surgery at different times after kidney transplantation

2.4 各组患者PTX手术前后血钙水平比较 PTX术前后,除24～36月组在PTX术后1周及术后1月<2.0 mmol/L外,其余各组各个时间点血钙均在2.0～2.75 mmol/L范围内;在术后1周、1月、3月、12月,各组间血钙差异均无统计学意义(P>0.05);在术后6个月,12～24月组和24～36月组血钙水平相当(P>0.05),0～12月组血钙最低,>36月组最高,差异有统计学意义(P=0.029)。见表4。

表4 肾移植术后不同时期进行PTX手术前后血钙水平Table 4 Serum calcium levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.5 各组患者PTX手术前后血磷水平比较 在PTX术前,肾移植术后不同时期进行的PTX手术的各组中,血磷差异无统计学意义(P>0.05);在PTX术后各个时间点,12～24月组血磷均最低,除PTX术后1月外,其余各个时间点组间差异均有统计学意义(P<0.05);而>36月组,在PTX术后1周、3月、6月、12月,其血磷水平均最高(P<0.05)。见表5。

表5 肾移植术后不同时期进行PTX手术前后血磷水平Table 5 Serum phosphorus levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.6 各组患者PTX手术前后碱性磷酸酶水平比较 肾移植术后不同时期进行PTX手术的各组患者碱性磷酸酶,>36月组在PTX术前及PTX术后各个时间点均低于其余各组,但差异无统计学意义(P>0.05),而0～12月组、12～24月组和24～36月组在PTX术后前后各个时间点碱性磷酸酶水平相当,各时间点比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 肾移植术后不同时期进行PTX手术前后碱性磷酸酶水平Table 6 Alkaline phosphatase levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.7 各组患者PTX手术前后血清白蛋白水平比较 在PTX术前,24～36月组血清蛋白的最低,>36月组最高,>36月组与12～24月组、24～36月组比较,0～12月组与24～36月组比较,差异均有统计学差异(P<0.05),但各组白蛋白水平均在正常范围内。在PTX术后各个时间点,各组的血清白蛋白亦均在正常范围内,组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 肾移植术后不同时期进行PTX手术前后血清白蛋白水平Table 7 Serum albumin levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.8 各组患者PTX手术前后血肌酐水平比较 PTX术前,0～12月组肌酐值最低,>36月组血肌酐值最高(P<0.05);PTX术后各个时间段,>36月组血肌酐最高,24～36月组次之,0～12月组再次之,12～24月组肌酐值均最低,但各时间点组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。 见表8。

表8 肾移植术后不同时期进行PTX手术前后血肌酐水平Table 8 Serum creatinine levels before and after PTX surgery in different periods after kidney transplantation

2.9 各组患者手术前后肾小球滤过率水平比较 PTX术前,肾移植术后不同时期进行PTX手术的各组患者肾小球滤过率组间差异无统计学意义(P>0.05);在PTX术后各个时间点,12～24月组肾小球滤过率均最高,差异均有统计学意义(P<0.05);随着PTX术后时间的延长,各组患者的肾小球滤过率均逐渐下降,但12～24月组肾小球滤过率下降最慢。见表9。

表9 肾移植术后不同时期进行PTX手术前后肾小球滤过率Table 9 Estimated glomerular filtration rate before and after PTX in different periods after kidney transplantation

3 讨论

患者在行肾移植手术后,随着移植肾功能的逐步恢复,对磷的排泄明显增加,高磷酸盐血症可得到明显改善,PTH也会随之明显下降。但研究表示,仍有大量患者肾移植后SHPT症持续存在。Lourdes等[8]发现,肾移植术后有40%患者在术后12 个月合并持续性甲状旁腺功能亢进。如果增生的甲状旁腺在肾移植后仍然存在,患者仍有继续升高的PTH水平,临床表现为持续升高的PTH、高钙血症、低磷血症、骨质疏松以及存在高钙血症所致的骨外钙化等合并症时,则称为三发性甲状旁腺功能亢进(Tertiary hyPerParathyroidism,THPT)。约80%的THPT患者其甲状旁腺部位会出现具有自主分泌功能的一个甚至是多个腺瘤[9]。通过肾移植纠正原发性疾病 CKD 后,尽管血清钙水平在参考范围内或什至升高,但肥大的甲状旁腺组织未能解决、扩大并继续过度分泌 PTH,导致持续性的甲状旁腺功能亢进(HPT)[10]。

SHPT的甲状旁腺病变如果不及时治疗,则可能会转变为THPT,是引起移植肾功能衰竭的重要原因之一。 Wu[11]通过对肾移植患者的大样本分析发现,当患者体内PTH >65 ng/L时,患者出现移植肾功能不全及死亡风险明显增加。另外,肾移植术后,随着肾功能的恢复,合并的SHPT会导致一系列钙磷代谢紊乱,如低磷、高钙血症,以及低转化性骨病,导致严重并发症[12]。K等[13]发现,肾移植后第一年甲状旁腺功能亢进可能导致新发糖尿病。也有研究发现,随着移植肾功能的逐渐恢复,THPT患者长期的高钙血症会有所缓解,由于体内的磷和钙会通过肾脏排泄,如果汇集于肾脏内的磷钙水平过高,会增加肾脏的排泄负担,可能引起移植肾间质钙化,最终导致移植肾出现结石甚至功能衰竭的严重后果。

目前,临床上往往通过采用钙敏感受体激动剂以及活性维生素D类似物等药物治疗肾移植术后持续性HPT。但是对于药物治疗效果不佳的患者,学术界普遍认为,PTX联合自体前臂移植是治疗肾移植术后HPT患者的主要手术方式。其主要优势体现在:①采用全甲状旁腺切除术后,可以有效的避免甲旁腺功能亢进的复发。②术后即使出现复发,因再植部位在前臂,再次手术切除也比较容易。PTX联合自体前臂移植能够获得更好的碱性磷酸酶以及血钙水平的控制,同时有效减少患者的诊疗费用,提高患者术后的生活质量和心理健康水平[14]。本研究也发现:肾移植后伴有持续性HPT的患者接受PTX联合自体前臂移植术,能够明显改善患者PTH,血钙、血磷、碱性磷酸酶等指标。对于肾移植术后伴有持续性HPT的患者,若药物治疗效果差,且具有手术指征,应积极主张手术治疗。

有研究[15]认为,SHPT患者应当尽早接受肾移植,以避免机体出现因内分泌功能紊乱而导致其它器官脏器病变,最终失去移植机会。也有一部分研究者[16]认为,对于难治性SHPT的患者,当药物治疗效果不佳,即血钙≥2.6 mmol/L或者PTH≥600 ng/L时,建议在肾移植前应进行甲状旁腺切除术进行治疗。张伟耀等[17]发现,SHPT患者如果先行PTX,待患者机体状态恢复平稳后再接受肾移植,有60%的患者会出现甲状旁腺激素过低以及顽固性低血钙,并对移植肾造成严重损害。

对于肾移植后仍出现HPT等并发症的患者,不同的专家对于PTX的手术时机以及手术指征还存在一定争议。主流观点[18-19]认为ESRD患者进行肾移植手术治疗后,如果患者仍出现高钙血症或者甲状旁腺功能亢进等并发症时,其手术的指征主要包括[20]:①肾移植术后马上出现高血钙(血钙水平>3.13 mmol/L),或被诊断为急性高钙血症的患者。②持续一年以上的高钙血症,血钙水平>3.0 mmol/L,但是没有临床症状的患者。③出现高钙血症同时伴有临床症状的患者。对于肾移植术后一年以上,同时又出现高钙血症的患者,应尽早实施PTX手术[21]。但是也有研究[22]认为PTX的手术时机不仅要依据血钙水平来判断,同时还应该结合PTH来综合判定。

当前,国内外学者关于肾移植术后HPT行PTX手术时机的研究相对较少,对于何时选择PTX手术仍不清楚。本研究发现:肾移植术后12～24个月内进行PTX手术对患者肌酐和eGFR影响最小,术后PTH、血磷等各项指标改善效果最好。这表明,对于肾移植术后HPT的患者,移植后12～24个月可能是最佳的手术时机,一方面可以有效的减轻HPT所引起的一系列临床症状,同时又可以减少移植肾功能损伤。推测肾移植术后12月内行PTX术的患者, PTX术后PTH的快速下降,可能会影响移植肾灌注,进而出现肾移植相关并发症,导致免疫制剂药物浓度不稳定、排斥反应、增加感染风险等因素,从而加重移植肾功能的损伤。而肾移植术后2年及以上,由于高PTH的持续存在,导致钙磷代谢的紊乱,而体内的磷和钙会通过肾脏排泄,如果汇集于肾脏内的磷钙水平过高,会增加肾脏的排泄负担,可能引起移植肾间质钙化,导致移植肾出现结石,加重移植肾功能损伤。

4 结论

伴有持续甲状旁腺功能亢进的肾移植患者行PTX联合前臂移植的最佳手术时机是移植后12～24月,其对移植肾功能影响最小;随着时间的推移,其治疗效果越差。本研究为肾移植术与PTX联合前臂移植术手术间隔时间的探讨提供了数据基础和研究方向。但由于样本量较小,观察时间偏短,可能会出现结果偏差,部分指标未能观察到统计学差异,还需大样本、多中心前瞻性研究及长期随访以进一步验证结论。