基于倾向匹配研究IL-6/IL-10 比值与重症肺炎患者预后的关系

张云龙 宋晓飞 骆海霞 赵辉明 曹云云 胡春利

肺炎是呼吸道感染性疾病，病情严重时，可能危及患者生命［1-2］。重症肺炎（severe pneumonia，SP）患者病情重，进展快，预后差，及时准确评估SP 患者预后，对指导治疗尤其重要［3］。研究发现，免疫系统损伤相关的细胞因子与肺炎病情严重程度、预后关系紧密［4-5］。白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）是促炎因子，而白介素-10（interleukin-10， IL-10）是抗炎因子，IL-6/IL-10比值在感染性疾病中发挥调节作用［4，6］。但IL-6/IL-10比值是否可评估SP 患者预后尚不明确。本文利用倾向评分匹配法（propensity score matching， PSM）探究IL-6/IL-10 比值与SP 患者预后的关系，旨在为指导临床治疗SP、评估SP 患者预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年5 月至2022 年6 月石家庄市人民医院诊治的肺炎患者550 例作为研究对象，其中SP 患者450 例为SP 组，轻症肺炎患者100 例为轻症组，纳入同期体检健康者100 例为健康组。SP组：年龄45～75 岁，平均（62.03±10.66）岁；男性286例，女性164 例。轻症组：年龄45～75 岁，平均（61.48±10.53）岁；男性61 例，女性39 例。健康组：年龄45～75 岁，平均（60.74±10.36）岁；男性58 例，女性42 例。3 组对象年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①临床症状、实验室检查和影像学检查等提示肺炎者；②SP 组符合2019年美国胸科学会与美国感染病学会制定的关于SP 的诊断标准［7］（CURB-65 评分4～5 分），轻症组CURB-65 评分1～3 分者；③检查资料齐全者。排除标准：①合并库欣综合征、营养不良、多发性骨髓瘤或其他恶性肿瘤者；②伴有甲状腺功能异常、烧伤、急性大失血者；③肺结核或伴有肺纤维化者；④膀胱破裂或患有急性尿路梗阻者；⑤失访者；⑥妊娠期、哺乳期女性。本研究经本院伦理委员会批准（批准文号：2016-04879），且受试者本人/家属知情同意。

1.3 方法

1.3.1 样本收集 收集SP 组、轻症组患者入院时、健康组体检当日5 mL 外周血，静置30 min，5 500 r/min离心5 min，分离血清，-80℃冰箱储存。

1.3.2 酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay， ELISA）检测血清IL-6、IL-10 水平 利用人IL-6 ELISA 试剂盒（广州蕊特生物科技有限公司，111010）、人IL-10 ELISA 试剂盒（上海乔羽生物科技有限公司，QY-WR0066）配制IL-6、IL-10 的标准品溶液，取血清，用酶标仪（BMG 公司，CLARIOstar Plus）测定IL-6、IL-10 标准品溶液及待测血清在450 nm 处的吸光度，绘制IL-6、IL-10 的标准曲线，计算血清IL-6、IL-10 水平，并计算IL-6/IL-10 比值。

1.3.3 英国胸科协会改良肺炎（The British Thoracic Society improved the pneumonia score，CURB-65）评分评分标准［8］：年龄≥65 岁记1 分，舒张压≤60 mmHg 或收缩压＜90 mmHg 记1 分，呼吸频率≥30 次/分记1 分，血尿素氮＞7 mmol/L 记1 分，意识模糊记1 分，总分值为0～5 分。

1.3.4 随访 所有SP 患者随访28 d。根据健康组体检者IL-6/IL-10 比值的中位数（0.96），将SP 患者分为IL-6/IL-10 低比值组（IL-6/IL-10 比值＜0.96，76 例）和IL-6/IL-10 高比值组（IL-6/IL-10 比值≥0.96，374 例），比较两组SP 患者的临床指标及生存情况。

1.3.5 PSM 法 利用PMS 法，选取同期IL-6/IL-10低比值组、IL-6/IL-10 高比值组SP 患者，每例SP 患者分组的倾向评分通过本研究纳入的年龄等所有变量的logistic 回归分析所得，匹配后IL-6/IL-10 低比值组、IL-6/IL-10 高比值组各有75 例SP 患者进入模型。

1.4 观察指标 收集SP 患者临床资料，包括高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆红素、低蛋白血症、身体质量指数（body mass index，BMI）及重度高血压、糖尿病、肾功能不全、吸烟史、应用抗菌药物时间、心功能不全、机械通气治疗等资料。

1.5 统计学方法 应用SPSS 25.0 软件分析数据。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用成组t检验，不符合正态分布的以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法绘制累积生存率曲线，Log-rank 法比较患者累积生存率的差异；Cox比例风险回归模型分析SP 患者PMS 后预后的危险因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组对象IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 比值比较 3 组对象IL-6、IL-10 水平及IL-6/IL-10 比值比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。SP 组患者血清IL-6、IL-10水平及IL-6/IL-10 比值高于轻症组、健康组，差异均有统计学意义（P＜0.05），轻症组血清IL-6、IL-10 水平及IL-6/IL-10 比值高于健康组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3组IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值比较[M（P25,P75）]

2.2 PSM 前IL-6/IL-10 低比值组SP 患者临床资料及生存情况比较 与IL-6/IL-10 低比值组相比，IL-6/IL-10 高比值组患者应用抗菌药物时间较长，行机械通气治疗、死亡比例较高，差异均有统计学意义（P＜0.05），年龄、性别、BMI、LDL、TG、HDL、TC、总胆红素水平、低蛋白血症及重度高血压、糖尿病、肾功能不全、吸烟史、心功能不全比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 PSM前不同IL-6/IL-10比值SP患者临床资料比较

2.3 PSM 后IL-6/IL-10低比值组和IL-6/IL-10高比值组SP 患者临床资料比较 与IL-6/IL-10 低比值组相比，IL-6/IL-10 高比值组患者死亡比例较高，差异有统计学意义（P＜0.05），年龄、性别、BMI、LDL、TG、HDL、TC、总胆红素水平、低蛋白血症及重度高血压、糖尿病、肾功能不全、吸烟史、心功能不全、应用抗菌药物时间、行机械通气治疗比例差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 PSM后IL-6/IL-10低比值组和IL-6/IL-10高比值组SP患者临床资料比较

2.4 生存曲线分析PMS 后IL-6/IL-10 比值与SP 患者预后的关系 Kaplan-Meier 生存分析显示，SP 患者IL-6/IL-10 低比值组平均生存时间为27 d（95%CI：26.387～27.876），SP 患者IL-6/IL-10 高比值组平均生存时间23 d（95%CI：21.924～25.118），Log-rank 检验结果显示，SP 患者IL-6/IL-10 低比值组与IL-6/IL-10 高比值组累积生存率比较，差异有统计学意义（χ2=17.251，P＜0.001）。见图1。

图1 PMS 后IL-6/IL-10 低比值组和IL-6/IL-10 高比值组生存曲线

2.5 不同预后SP患者临床资料比较 与生存组相比，死亡组患者年龄、重度高血压比例、IL-6/IL-10 高比值比例均更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.6 Cox 回归分析PMS 后影响SP 患者预后的因素以SP 患者预后情况为因变量，表4 中单因素分析有差异的年龄、重度高血压及IL-6/IL-10 比值为自变量进行多因素Cox 回归分析，结果显示，IL-6/IL-10 比值是SP 患者预后的独立危险因素，IL-6/IL-10 比值每增加1，患者28 d 内死亡的风险增加2.537 倍。见表5。

表5 Cox回归分析PMS后影响SP患者预后的因素

3 讨论

SP 是由病毒、细菌等各种病原体引发的一种肺实质性炎症疾病，易引发患者发生脏器衰竭，甚至死亡［9］。SP 可使患者出现严重损伤，首先，病原菌侵入人体后可破坏肺间质细胞结构、功能，引发急性呼吸窘迫综合征；其次，病原菌可造成机体免疫功能异常激活，长时间的异常激活状态易损伤机体免疫功能，严重时可使患者发生多器官功能衰竭而死亡［3，10］。因此，寻找可快速评估SP 患者预后相关的标志物及方法，对及时调整治疗方案，降低SP 患者病死率甚是重要。

肺炎与多种炎症细胞及其分泌的细胞因子介导的炎症反应、免疫损伤密切相关［11］。白细胞介素可调节免疫细胞增殖，参与免疫调节过程，其中促炎因子与抗炎因子在调控炎症反应程度方面起重要作用［4，12-13］。IL-6 可促进T、B 细胞大量增殖，调节机体抗体分泌功能，使免疫失衡，破坏机体免疫功能；也可促进炎症介质释放，引发炎症级联放大效应，是判断机体感染的重要指标［14-15］。IL-6 在SP 患者中呈高水平［16-17］。IL-10影响机体免疫应答，发挥抗炎作用［18-19］。促炎/抗炎细胞因子比值可反映机体炎症反应程度。

本研究结果显示，SP 患者血清IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 比值较高，与陈丹等［4］研究结果相似，提示IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 可能参与肺炎病情演变过程，可能是评估肺炎严重程度的潜在指标。机体感染病原菌后，IL-6、IL-10 应激性升高，病原体产生的内毒素及巨噬细胞受刺激后产生的白细胞介素-1β 等，也可进一步促进IL-6 分泌，造成IL-6/IL-10 比值升高。本研究以体检健康者的IL-6/IL-10 比值中位数为界限，SP 患者IL-6/IL-10 高比值组死亡占比高于低比值组。研究显示，IL-6 水平越高，SP 患者预后越差，IL-6 可作为评估SP 患者预后的辅助指标［17］。张玲琴等［20］研究发现，IL-10 在死亡的SP 患者中水平较高，具有预测SP 患者预后的潜在价值，与本研究结果类似，提示IL-6、IL-10均与SP 患者预后有关。为了避免混杂因素，本研究使用PSM 对IL-6/IL-10 比值以外的临床参数进行1∶1配比，尽量消除抗菌药物应用时间等指标对预后的影响。本研究结果显示，PSM 后，IL-6/IL-10 高比值组患者死亡占比仍然高于低比值组，且经COX 回归分析及生存曲线分析，发现IL-6/IL-10 比值是SP 患者入院28 d 死亡的独立危险因素，提示应密切注意SP 患者的IL-6/IL-10 比值变化以改善患者预后。

综上所述，SP 患者IL-6/IL-10 比值较高，经PMS后，发现IL-6/IL-10 比值是评估SP 患者预后的独立危险因素。但本研究样本数较少，收集的是患者入院时的血液，未动态分析IL-6/IL-10 比值变化与SP 患者预后的关系，结果可能存在一定偏倚，后期将扩大样本，进行多中心、前瞻性研究，进一步验证IL-6/IL-10 比值评估SP 患者预后的准确性。