5 例连续性血液净化治疗非霍奇金淋巴瘤病人的护理

鲁欣怡，石 安，张素兰，李 娇

四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院，四川 610041

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是最常见的淋巴系统恶性肿瘤，起源于T 淋巴细胞、B淋巴细胞或自然杀伤（NK）细胞，是一组异质性的淋巴细胞增殖性恶性肿瘤疾病[1]。大剂量氨甲蝶呤（high dose methotrexate，HD-MTX）可以透过血脑屏障，是目前治疗非霍奇金淋巴瘤的一线药物[2]。氨甲蝶呤为一种二元弱酸，主要经肾脏排泄，可在体内停留数周，产生蓄积毒性。在使用大剂量氨甲蝶呤治疗后，可导致尿中浓度超饱和，因结晶引起肾内阻塞或直接肾小管毒性及入球小动脉血管收缩引起肾低灌注，导致急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）[3]，即使在应用大剂量氨甲蝶呤前采取充分水化、碱化尿液的措施，发生肾衰竭的概率仍有1.8%，在肾衰竭病人中的死亡率约4.4%[3]，急性肾功能损伤又会使氨甲蝶呤的清除率下降，从而使氨甲蝶呤的血药浓度升高，出现排泄延迟现象[2]。机体长时间暴露在高浓度的氨甲蝶呤下会导致胃肠道反应、口腔黏膜溃疡、骨髓抑制、 肝、肾、心脏损害、神经毒性反应等，甚至可能危及病人生命[4]。氨甲蝶呤排泄解救措施包括补充大剂量亚叶酸钙（Calcium folinate，CF）、补充羧肽酶G2 等[5]，但目前羧肽酶G2 尚未广泛应用于临床。Smith 等[6]研究显示，在氨甲蝶呤延迟排泄时，如果不能获得或者暂时不能获得羧肽酶G2，并出现急性肾损伤时，建议应用血液净化治疗减轻毒性反应。血液净化治疗通过弥散、对流、吸附等原理清除血液中蓄积的氨甲蝶呤，同时有助于纠正内环境紊乱及容量失衡，减轻毒性反应症状。在血液净化治疗氨甲蝶呤排泄延迟的研究中，病人以儿童居多[7]，还有部分动物实验及新型膜材的临床研究[8-9]，成人在耗材的选择、模式的选择、参数的设置及观察要点上有别于儿童。2020 年1 月—2022 年7 月，我科为5 例非霍奇金淋巴瘤病人行氨甲蝶呤化疗后出现排泄延迟后行连续性血液净化治疗3～6 次，治疗时长16～93 h，5 例病人氨甲蝶呤血药浓度降至正常，顺利转出重症监护室，现将护理经验总结如下。

1 病例资料

5 例非霍奇金淋巴瘤病人中，男3 例，女2 例，年龄17～35 岁。5 例病人在大剂量氨甲蝶呤用药后24 h 氨甲蝶呤血药浓度（77.15±20.05）μmol/L，符合大剂量氨甲蝶呤排泄延迟标准[2]。5 例病人用药后24～72 h 血清肌酐（serum creatinine，SCr）为（120.6±55.7）μmol/L，尿量减少＜0.5 mL/（kg·h），出现急性肾损伤，尿液pH 为6～8，2 例行气管插管及呼吸机治疗。检验指标：血红蛋白65～100 g/L，血白细胞（1.2～5.7)×109/L，血粒细胞(1.0～2.5）×109/L，血血小板（85～200）×109/L。病人一般资料详见表1。

表1 病人一般资料 单位：岁

5例病人均在股静脉留置双腔导管（导管长200 mm，11F），使用PrismaFlex 血滤机，ST 100 滤器，TPE 2000血浆置换滤器，HA330-Ⅱ血液灌流器，置换液和透析液均采用血液滤过基础置换液（每袋4 L，含葡萄糖10.6 mmol/L，氯离子118 mmol/L，镁元素0.797 mmol/L，钙元素1.60 mmol/L，钠元素113 mmol/L）。5 例均给予4%枸橼酸钠抗凝，血流速150～180 mL/min，治疗剂量37～48 mL/（kg·h），治疗模式选择连续静脉-静脉血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、连续静脉-静脉血液渗析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）、CVVHD+ 血 液 灌 流（hemoperfusion，HP）及血浆 置换（therapeutic plasma exchange，TPE），总治疗时间16～93 h，治疗频次3～6次，5 例总治疗次数21 次。在足量水化、碱化尿液和亚叶酸钙的基础上，5 例病人经过连续性血液净化治疗后，氨甲蝶呤血药浓度均＜0.4 μmol/L，尿pH＞7，并在治疗结束后24 h、48 h、72 h 均未出现反弹。血清肌酐＜96 μmol/L，尿量＞1 500 mL/d，2 例气管插管病人在分别治疗26 h 和45 h 后顺利停机拔管。5 例病人大剂量氨甲蝶呤治疗血药浓度监测情况详见表2。5 例病人入住重症监护室46～109 h 后均顺利转出。

表2 病人大剂量氨甲蝶呤治疗血药浓度监测情况 单位：μmol/L

2 护理

2.1 治疗模式的选择

研究表明，连续性血液净化治疗模式连续性静脉血液滤过、血液灌流、血浆置换均对治疗氨甲蝶呤蓄积有积极作用[9-11]。氨甲蝶呤分子量为454.45，接近中分子物质分子量大小[12]，但氨甲蝶呤药代动力学受多种因素影响，个体差异较大，模式选择上应根据病情，选择不同的治疗模式[11]。

2.1.1 根据发病时间选择治疗模式

病例1、2、3 化疗后24 h 出现氨甲蝶呤排泄延迟，氨甲蝶呤浓度分别为71.33、83.63、57.10 μmol/L，肾功能正常，立即转入重症监护室行血液净化治疗。为加强对氨甲蝶呤的清除效率，同时兼顾滤过分数≤25%，治疗模式选择CVVHDF，治疗第4 天，氨甲蝶呤浓度分别下降至0.04、0.29、0.17 μmol/L。停止治疗后未出现反弹。

2.1.2 根据药物蓄积时间选择治疗模式

病例4 在化疗后24 h 出现氨甲蝶呤排泄延迟，氨甲蝶呤血药浓度85.2 μmmol/L，于门诊行血液透析治疗3 次，并联合水化、利尿、亚叶酸钙解救，但效果不佳，血清肌酐159.12 μmol/L，转入重症监护室治疗。因为氨甲蝶呤广泛分布于体内各组织，分布容积（volume of distribution，VD）为0.4～0.8 L/kg，蛋白结合率为50%[12]，为增加蛋白结合部分氨甲蝶呤的清除，治疗模式选用CVVHD 联合血液灌流，血液灌流时间每次4 h，隔日1 次。治疗第7 天，氨甲蝶呤浓度下降至0.24 μmmol/L。

2.1.3 根据治疗效果及时调整治疗模式

病例5化疗后24 h氨甲蝶呤血药浓度97.2 μmol/L，血清肌酐185.5 μmol/L，并伴有胃肠道反应。在使用CVVHDF 治疗48 h 后效果不佳，随即进行了血浆置换，使用新鲜冰冻血浆1 000 mL 进行血浆置换。血浆置换后，进行CVVHD 2 次血浆置换及4 次CVVHD后，氨甲蝶呤血药浓度降至0.35 μmol/L。

2.2 容量管理

应用氨甲蝶呤化疗前和化疗中需采用水化措施加强静脉补液，并鼓励病人多饮水，要求尿量每日至少达2 000～3 000 mL，若＜2 000 mL/d 会明显减少氨甲蝶呤排泄[13]。在病人肾功能损伤后，氨甲蝶呤的排泄受到严重影响，自身液体调节能力减弱或丧失，容量耐受区间变窄，病人容量状态完全依赖医护人员对于血液净化设备参数的调整和对病人的观察。做好血液净化治疗的容量管理，直接影响病人的预后[14]。

2.2.1 根据病情采取不同的容量管理级别

病例1、4、5 血流动力学稳定，予以一级容量管理。医生设定治疗时长的总液体平衡目标，护士根据治疗时长，平均到每小时，匀速超滤。病例2 病情相对较重，但血流动力学尚稳定，予二级容量管理。以4 h 作为一容量管理段，将总液体平衡目标换算为每小时的液体平衡目标的同时，根据液体输入量、尿量、血压及医生的评估等，动态调整每小时超滤量，保证每小时病人达到液体平衡，避免病人在某一时间点出现明显容量波动现象。病例2、3 病情危重，给予气管插管及呼吸机辅助呼吸，血流动力学不稳定，采用三级容量管理。行中心静脉压（central venous pressure，CVP）监测及脉搏指示剂连续心排血量（PICCO）监测。当中心静脉压＞12 cm H2O（1 cmH2O=0.098 kPa），血压＜90/60 mmHg 时，予零超滤，并强心利尿、进行升压治疗，血压正常后予逐步超滤量。PICCO 监测中，胸内血容量（intrathoracic blood volume，ITBV）＞1 000 mL/m2，且平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）＜65 mmHg时，予零超滤，提升血压；900 mL/m2＜胸内血容量≤1 000 mL/m2，且平均动脉压≥65 mmHg 时，血管外肺水（extravascular pulmonary water，EVLW）≥10 mL/m2，予增加超滤量；900 mL/m2＜胸内血容量≤1 000 mL/m2，血管外肺水＜10 mL/m2且平均动脉压≥65 mmHg时，予维持超滤量。准确记录病人24 h 出入量：置换液量、废液量、冲洗血管通路液体量、脱水量、静脉入量、胃肠营养入量、尿量、大便、引流量及非显性脱水量。根据数据结果及时调整参数，医生实时床旁超声检测病人容量负荷。

2.2.2 预防低血压的发生

在血液净化治疗过程中，低血压是最常见的急性并发症[14]，因体外循环管路及血液灌流器内含血流总量300～400 mL，使得病人循环容量减少，增加了低血压发生率[15]。医护人员需要根据病人情况及时补充液体容量，调整血管活性药物的剂量，维持稳定的血流动力学，保证充足的血容量。

2.2.3 关注病人尿液状况

密切监测病人尿液pH 值、尿量及尿常规，使用精密记尿器检测每小时尿量，尿液pH≤7 时立即告知医生，医生根据pH 值和尿蛋白值调节碳酸氢钠药量。鼓励病人多喝苏打水，以碱化尿液，禁食含有果酸的水果及饮料，尿量每日至少达2 000～3 000 mL。

2.3 预防感染

大剂量氨甲蝶呤影响骨髓造血功能，易造成病人产生严重骨髓抑制并继发感染等[14]。病例5 行大剂量氨甲蝶呤治疗后出现不同程度的骨髓抑制，血红蛋白65～100 g/L，白细胞计数（1.2～5.7）×109/L，粒细胞（1.0～2.5）×109/L，血小板计数（85～200）×109/L。

2.3.1 合理应用药物治疗

每日监测血常规，予人粒细胞刺激因子注射液300 μg 皮下注射1 d 1 次，重组人血小板生成素1.5 万U皮下注射1 d 1 次。

2.3.2 予以保护性隔离

病人住单间病房，保持房间干净、整洁，空气消毒机净化病房内空气，每天消毒12 h，密切监测体温变化，减少探视，避免交叉感染。做好基础护理，保持全身皮肤清洁，观察皮肤及黏膜有无出血点，保持大便通畅。

2.3.3 做好口腔感染的预防

大剂量氨甲蝶呤化疗时会直接造成口腔黏膜的改变，口腔内血管网丰富，大剂量用药使血药浓度增加，加重口腔黏膜上皮细胞的损害，常在用药1～3 d 后出现口腔黏膜溃疡[14]，其发生率高达40%～50%[15-16]。5例病人使用利多卡因注射液5 mL 加入250 mL 5%碳酸氢钠注射液中，作为1 号漱口液。亚叶酸钙100 mg加入500 mL 生理盐水中，作2 号漱口液。2 种漱口液分次交替使用。指导病人掌握正确含漱方法：每次口含5～10 mL 漱口液后仰头，让其流到咽部后停留约10 s，之后在口腔内停留约30 s，并鼓动两颊晃动，使漱口液与口腔黏膜充分接触后吐出[17-18]。根据世界卫生组织分级标准[19]，本研究仅有1 例病人出现Ⅰ级口腔黏膜炎，经过上述方法处理后，2 d 后痊愈。

2.4 出血的观察与预防

大剂量氨甲蝶呤用药后引起骨髓抑制，导致血小板减少，增加了病人出血的风险。连续性血液净化治疗会对血小板造成消耗，加之治疗过程中使用抗凝剂，增加了病人出血的风险。

2.4.1 做好伤口出血处理

2 例病人血小板计数（88～100）×109/L，在血液净化治疗时出现股静脉穿刺导管处少许渗血，予及时更换无菌敷料，沙袋压迫20 min 后未再继续出血，未出现其他出血现象。

2.4.2 做好病人基础护理

密切观察病人全身皮肤及口腔黏膜有无出血点，指导病人进食易消化、清淡、少刺激的无渣饮食，温度低于38 ℃，减少对口腔黏膜的刺激。保持大便通畅，避免因便秘导致颅内出血，排便不畅时予开塞露塞肛。在进行各项护理操作时动作轻柔，注射后适当延长注射部位的按压时间。

2.4.3 密切监测血液指标

每日监测病人血常规及活化凝血时间（activating clotting time，ACT)，结合血气分析中滤前及滤后钙离子水平，及时调整枸橼酸钠的用量，预防枸橼酸过量引起出血。治疗过程中每隔2 h 监测滤前及滤后血气分析结果,滤后血气分析结果中，钙离子控制在0.25～0.50 mmol/L。当钙离子＜0.25 mmol/L 时 ，提示枸橼酸抗凝过度，需降低枸橼酸泵速。

2.5 营养支持

研究表明，60%左右的非霍奇金淋巴瘤病人在治疗前已存在不同程度的营养不良，化疗结束后营养不良的发生率超过85%[20-22]。大剂量氨甲蝶呤所致的口腔黏膜炎也会导致病人进食困难，提高了病人出现营养不良的风险。同时，连续性血液净化治疗在清除体内水分及毒素的同时，也会导致营养物质的丢失。

2.5.1 营养筛查

采用中华医学会肠外肠内营养学分会指南推荐的营养风险筛查表2002(Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）正确评估病人营养状态，及时采取有效的营养支持措施，减轻化疗所致的毒副反应。2 例病人NRS 2002 评分≥3 分，存在营养风险，予每日监测总蛋白、白蛋白、血红蛋白水平，及时静脉补充白蛋白。

2.5.2 制定饮食计划

根据病人饮食习惯制定计划，鼓励病人多摄入高蛋白1.2～2.0 g/（kg·d）、高热量（25～30 kcal/d）、高维生素、低脂肪、易消化、清淡的无渣饮食，忌辛辣、寒冷等刺激食物，少食多餐，加强营养，提升机体免疫力。对于意识清醒的病人在日间营养指导处方干预基础上给予夜间加餐。制定夜间加餐处方（面包40 g 和酸奶100 g），加餐时间为睡前30 min 或21：00～22：00，提高病人肝脏储备功能，减少白蛋白的氧化分解，降低蛋白的消耗。

2.5.3 尽早实施肠内营养

2 例气管插管呼吸机治疗病人予留置胃管给予肠内营养混悬液行肠内营养，采用滋养式喂养方式，初始速度为30 mL/h，根据病人胃潴留量，动态调整喂养速度至80 mL/h。密切关注病人有无腹泻、腹痛、腹胀等症状。5 例病人均未发生营养不良。

3 小结

临床在使用大剂量氨甲蝶呤治疗过程中，虽然做到足量水化、碱化尿液及亚叶酸钙解救等措施，但因为氨甲蝶呤在人体内的代谢及排泄存在着较大的个体差异，导致部分病人出现较大的毒性反应，如肾衰竭、骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。目前哪种血液净化治疗方式对清除氨甲蝶呤更有效，以及血液净化治疗开始的时机尚无统一标准或指南，应遵循个体化治疗，根据病人病情及治疗效果选择合适的血液净化治疗方案，在血液净化治疗期间，密切监测治疗参数、氨甲蝶呤血药浓度及血常规，做好容量管理，避免低血压及心功能不全等不良反应，严密观察有无化疗毒副反应，避免出血及感染的发生，加强营养支持，提高机体免疫力，让病人能够平稳、顺利地度过化疗周期，提高生存质量。