溃结汤联合美沙拉嗪肠溶片治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎临床观察*

杨殿斌 魏洪亮

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是临床上的常见疾病,该病主要是指结肠表面黏膜的慢性溃疡性病变,常呈弥漫性,属临床难治疾病。UC好发于30～40岁,该病患者患结肠癌的几率比普通人增加近10倍[1]。在发病时常伴有排黏液、脓血便,持续性里急后重,腹泻以及营养不良等症状。近年来随着社会发展和饮食结构的不断变化,UC在人群中的发病率展现出不断升高的趋势。相关文献报道认为UC的发病率尚未达最高峰,预计将会在未来的25年内稳步增长[2]。UC的发病机制尚不清楚,许多学者认为是多因素的,其中包括肠道菌群、自身免疫和家族遗传等[3]。免疫机制研究表明肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor,HGF)在加速肠道表面溃疡愈合的速度、增加机体的免疫调节功能和抵抗病原菌功能方面效果非常明显。细胞间质上皮转换因子(Cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)主要作用是与HGF相结合,使HGF发挥最大功能,减轻炎症反应,从而促进UC恢复[4,5]。中医将其归为“泄泻、痢疾”范畴,利用中医辨证思维来指导中药的临床应用,效果十分显著[6]。天然植物药加工生产过程环保,而且不良反应较小。溃结汤为菏泽市中医医院治疗脾肾阳虚型UC的常用方剂,对菏泽市中医医院2022年1月—2023年1月收治的82例脾肾阳虚型UC患者使用溃结汤联合美沙拉嗪肠溶片治疗的数据进行收集整理,结果令人满意,现将具体内容总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取在2022年1月—2023年1月菏泽市中医医院肛肠科门诊和住院收治的确诊为脾肾阳虚型UC患者82例作为研究对象,采用随机数字表法分为对照组和观察组,每组41例。其中对照组有男性19例,女性22例;平均年龄(56.44±5.89)岁;平均病程(4.23±1.60)年。观察组有男性21例,女性20例;平均年龄(54.62±6.57)岁;平均病程(4.46±1.72)年。2组患者年龄、性别和病程基本资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。该研究伦理学按照《药物临床试验质量管理规范》[7](Good clinical practice,GCP)严格执行,并且通过菏泽市中医医院医学伦理委员会批准执行。

1.2 诊断标准(1)西医诊断标准参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[8]中对UC患者的诊断,排除放射性直肠炎、肠结核、克罗恩病、缺血性结肠炎等疾病。患者主要临床表现包括腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重和其他部分的全身表现,病程多为4～6周,可有皮肤、黏膜、眼、肝胆等肠外症状。患者电子结肠镜下检查主要为弥漫性、延续性炎症表现,具体可分为轻度、中度和重度,其中轻度可表现为红斑、黏膜充血和血管纹理消失不见;中度可表现为血管形态消失,出血黏附在表面,糜烂,有颗粒状的外观和黏膜脆性增加;重度可表现为黏膜出现自发性的出血和溃疡。(2)中医辨证标准参照《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[9]脾肾阳虚型,主症:①久病不愈,大便清稀或者完谷不化;②怕冷,四肢不温;③腰膝酸软;④腹痛不甚,喜温喜按。次症:①少气懒言;②面色白;③五更泻或者黎明时分腹泻;④食少纳呆。舌质淡胖或者舌有齿痕,舌苔白润;脉沉细或者尺脉较弱。符合其中2项主症和1项或者2项次症即可,同时用舌象和脉象作为参考。

1.3 纳入与排除标准纳入标准:(1)对本研究有充分了解并且签订知情同意书;(2)符合溃疡性结肠炎的中西医诊断;(3)年龄大于18岁且小于70岁;(4)可接受溃结汤及美沙拉嗪肠溶片的口服治疗。排除标准: (1)合并其他心脑血管疾病或者肝肾功能差者;(2)对本研究所用药物过敏者;(3)尚处在哺乳期或者妊娠期的妇女;(4)有精神疾病者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法对照组给予口服美沙拉嗪肠溶片(250 mg/片,葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司,国药准字H19980148)2次/d,4片/次,连续服用2个月。观察组在对照组的基础上给予溃结汤治疗。溃结汤组成:淫羊藿10 g,煨肉豆蔻20 g,党参15 g,白术15 g,山药15 g,肉桂20 g,干姜10 g,制香附15 g,川芎10 g,芒硝(冲服)20 g,苍术10 g,山楂10 g,诃子10 g,当归15 g,炙甘草10 g。水煎服,每日1剂,量约400 ml,日2次,连续服用2个月。本次药物均由菏泽市中医医院中药房代煎。

1.4.2 观察指标及疗效判定标准临床疗效依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[8]进行判定。当患者临床UC的症状完全消失,结肠镜下观察肠黏膜是正常状态或者没有炎性活动,视为有效;当患者临床UC的症状基本上消失,结肠镜下仔细观察肠黏膜存在轻度的炎症状况,视为缓解;当患者UC的临床症状没有缓解,结肠镜下仔细观察结肠黏膜炎症状况较之前没有丝毫改善,视为无效。总有效率=(缓解+有效)例数/总例数×100%。

中医症状积分以《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[9]为标准,对患者腹泻、腹痛、里急后重、黏液脓血便的中医症状进行评分,通过对患者临床症状的判断分为0、1、2分。见表1。

表1 中医症状积分判定

理化指标检测是使用电子结肠镜在结肠表面取黏膜组织,使用甲醛溶液固定,行病理检查,每块组织制备4 μm厚切片,使用免疫组化法SABC法检测HGF和c-MET,与已知的阳性病理切片进行对照分析[7]。阳性率=(阳性+强阳性)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 疗效治疗后,观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者总有效率比较 (例,%)

2.2 TCMPS治疗前,2组脾肾阳虚型UC患者中医证候积分(TCMPS)差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,对照组和观察组在TCMPS方面都有明显的降低,观察组的TCMPS和总TCMPS均明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者TCMPS比较 (分,

2.3 HGF c-MET表达水平治疗前,2组HGF以及c-MET阳性率差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者的HGF和c-MET表达的阳性率均有升高,观察组的阳性率显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者肠黏膜HGF和c-MET免疫组化表达情况比较 (例,%)

3 讨论

UC在治疗上非常困难,世界卫生组织也将其列为难治疾病,此病极容易复发,1年内的复发率高达50%左右。中国溃疡性结肠炎患者主要面临患病时间的延长、广泛的肠段受累、累积炎症的负担、合并原发性硬化性胆管炎等问题,这些因素均会增加其患结直肠癌的风险[10]。肠黏膜上皮的不完整,使细菌和食物抗原侵入黏膜,引起严重的炎症反应,黏膜的修复功能遭到破坏,是UC难以痊愈、不可忽视的重要原因。西医在治疗UC方面多以减轻患者的炎症反应,恢复肠黏膜屏障功能和调整肠道菌群失衡。美沙拉嗪是目前治疗UC的临床首选用药,该药物是一种新型的5-氨基水杨酸,能够通过抑制前列腺素和白三烯从而有效缓解UC的相关症状[11]。结肠黏膜的修复和HGF与c-MET有密切关系,HGF-MET系统可大大促进结肠黏膜的修复,恢复屏障功能,使黏膜上皮不会接触到细菌和食物所形成的抗原,减轻炎症反应[12,13]。

随着患者求医诊治时间的不断延长,UC在治疗后期逐渐出现脾肾阳虚的症状。明代张介宾在《景岳全书》中说到:“凡里急后重者,病在广肠最下之处,而其病本,则不在广肠,而在脾肾”。隋朝巢元方曾在《诸病源候论》提出:“脾胃大肠虚弱,风邪乘之,则泄痢。虚损不复……则为久痢也”。均提示UC的发病与脾肾密不可分。

治疗以健脾益气、温肾暖脾为重,提升患者的抗病能力。溃结汤中淫羊藿温补肾阳,肉豆蔻既能温补脾阳,又行气涩肠止泻,共为君药,是治疗脾肾阳虚型UC行之有效的药物。党参、白术、山药、苍术、诃子能益气健脾、燥湿止泻,肉桂、干姜温补脾肾之阳,共为臣药,助君药共奏温肾暖脾之功,诃子与煨肉豆蔻相辅相成,增涩肠止泻之效。气血瘀滞化为脓血,久瘀伤血,故以当归、川芎、山楂养血活血,香附调气又能止痛,调和气血,以除下利脓血、里急后重诸症,芒硝泻下通腹作用可通导湿热积滞从大便而去,共为佐药。甘草和中调药,又能益气健脾,并为佐使。本方温而不燥、敛而不滞,是治疗脾肾阳虚型UC的一剂良药。

现代药理学研究发现,淫羊藿中含有大量淫羊藿总黄酮,该种物质能够抑制TNF-α和IFN-γ诱发炎症反应[14],并且能够通过抑制细菌内毒素(脂多糖)来促进杯状细胞生长和繁殖,分泌黏蛋白,形成阻挡微生物和病原菌的屏障[15]。煨肉豆蔻中主要含有木脂素、脂肪油或部分挥发油,通过提取这些物质,给予小鼠灌胃,小鼠排稀便的次数大大减少,发挥了一定的止泻作用[16]。党参在现代药理学的研究中具有很大进展,该药含有倍半萜类化合物,通过这些物质能够精准在NF-κB的通路上,降低脂质过氧化反应和炎性物质的释放,改善结肠黏膜的形态,促进黏膜炎症性损伤的快速恢复[17]。与此同时党参能够提升生长抑素(Somatostatin,SS)的水平,SS能够提升血小板计数,血清降钙素原以及血小板分布宽度,增加机体的止血功能,有效减轻溃疡性结肠炎的出血状态[18]。综上说明溃结汤治疗脾肾阳虚型UC具有现代药理学依据。

从本研究来看,溃结汤联合美沙拉嗪肠溶片治疗脾肾阳虚型活动期UC能够明显改善UC的各种症状,促进HGF和c-MET的有效表达。本研究受样本量较少的限制,其效果还有待深入研究。