蠲郁安神方治疗肝郁气滞型失眠伴抑郁障碍

梁 超，吴 萃，史 野，刘春禹*

（1.长春中医药大学附属医院，长春 130021；2.长春中医药大学，长春 130117）

目前，睡眠障碍已成为一项世界难题。全球约27%的居民存在睡眠问题，我国成年人失眠发生率高达38%，且呈上升趋势[1]。失眠患者对自身睡眠时间或睡眠质量不满意，常伴有头晕头痛、疲倦乏力、负面情绪等不良症状，甚至严重影响日常生活[2]。失眠障碍往往引发并病，长期失眠会增加罹患各种慢性疾病风险，例如心脑血管疾病、抑郁症、糖尿病等。失眠和抑郁密切相关，两者在症状和患病上均具有显著的正相关性[3-4]。慢性失眠患者中约80%伴有抑郁、焦虑状态[5]。失眠带来的精神类疾病往往反过来加重失眠表现，如果不及时进行干预治疗会导致更严重的身心疾病，对患者的身心健康造成严重威胁[6]。

失眠障碍的治疗方法主要包括药物、认知行为、运动、物理等几个方面，其中，西药是目前大部分失眠患者首选的治疗手段之一[7]。治疗失眠障碍的西药主要包括苯二氮卓类、非苯二氮卓类、褪黑素受体激动剂等药物，但不良反应大，长期服用安眠药易损害患者的认知功能，造成记忆力、注意力感知觉、思维能力的下降，甚至增加阿尔茨海默病的罹患率[8]。近年来，中医药受到的关注度不断增加。中医药在治疗失眠上具有安全有效、不良反应小等独特的优势，临床上已被越来越多的患者选择[9]。随着人们生活方式的改变，临床上失眠伴抑郁的患者增多，从肝论治失眠已取得良好的临床效果[10]。因此，本研究选择60例肝郁气滞型失眠伴抑郁的失眠患者，观察蠲郁安神方治疗此类患者的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年9 月—2021 年9 月长春中医药大学附属医院睡眠中心门诊部就诊60 例肝郁气滞型失眠伴抑郁患者，随机分为观察组与对照组，各30 例。观察组，男10 例，女20 例，年龄（41.63±6.15）岁，病程（3.37±2.46）年；对照组，男12 例，女18 例，年龄（42.35±5.29）岁，病程（3.52±1.94）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过我院伦理委员会的审查并获批准（审查号：CCZYFYLL2022 审字-001）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断 参照国际疾病统计分类（ICD-10）[11]中关于非器质性失眠的诊断标准：主述，入睡困难，或难以维持睡眠，或睡眠质量差；每周至少出现3 次睡眠障碍，病程持续1 个月以上；过度关注失眠和过度担心失眠的后果；睡眠质量和（或）数量难以满足，造成明显苦恼或严重影响社会功能和职业功能。抑郁症参照《中国精神障碍分类与诊断标准·第三版》的相关标准[12]。

1.2.2 中医诊断 患者符合我国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》中“不寐”的诊断标准：入寐困难或寐而易醒，甚则彻夜难眠；常伴头痛、头晕、心悸、健忘等症；经各系统和实验室检测未见异常[13]。根据《中医病证诊断疗效标准》制定肝郁气滞诊断标准：时太息、情志郁闷，嗳气频发，喉部异物感。舌苔薄白，脉弦[14]。除主症外，患者若同时满足次症1 项以上，并结合舌脉进行确诊。按照《中医内科学》郁病的诊断标准：以情志忧郁不畅，时太息，悲痛易哭，夜寐差，多梦，咽部异物感，食欲下降为主；既往有忧思多虑、郁怒哀伤等病史；常见于中青年女性。

1.3 纳入、排除及剔除标准 纳入标准，1）患者需同时满足失眠和抑郁状态的中西医诊断；2）年龄18 ～85 岁；3）自愿参加本研究并签署知情同意书；4）依从性好，配合相关治疗。排除标准，1）患有精神类疾病和严重心肝肾原发性疾病的患者；2）备孕、妊娠期及哺乳期妇女；3）易过敏体质。若出现任何上诉标准中的1 项，予以排除。剔除标准，1）不能耐受中药，发生不良反应事件者；2）因个人主观或客观原因不能继续治疗者；3）经观察考虑不适合继续治疗者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 对照组单纯口服西药右佐匹克隆治疗。右佐匹克隆片（生产企业：江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H20070069，规格：3 mg），患者于睡前30 min 给药1 片，连续口服15 d，共服用30 d 即2个疗程。同时，嘱患者调整心情、适当运动，进行心理疏导。

1.4.2 观察组 观察组采用蠲郁安神方加减进行治疗。方药组成：柴胡15 g，黄芩10 g，枳实15 g，苍术15 g，合欢皮30 g，酸枣仁30 g，川芎15 g，百合15 g，白芍15 g，甘草10 g，龙骨30 g，牡蛎20 g，远志10 g，石菖蒲20 g，茯苓30 g，党参20 g。临床随症加减：阴虚火旺者，加生地黄、地骨皮；胆怯易惊者，加竹茹、知母；手足凉者，加附子、干姜；多梦者，加珍珠母、茯神；心慌者，加丹参、延胡索；小便黄者，加灯芯草、淡竹叶等。中药取自长春中医药大学附属医院农本方中药配方颗粒，每日1 剂，温开水冲服，午、晚饭后0.5 h 分服。15 d 为1 个疗程，共服用30 d 即2 个疗程。

1.5 观察指标 通过匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）[15]、汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[16]和中医证候积分表[17]，分别于治疗开始前和治疗结束后1 d 对患者进行疗效观察。同时，记录2 组患者治疗过程中可能存在的不良反应或毒副作用来进行安全性观察。PSQI 包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍7个部分组成，每部分按0～3分评分，总分为0 ～21 分，且得分越高，表示睡眠质量越差。睡眠质量评分：总分0 ～5 分为很好；6 ～10分为还行；11 ～15 分为一般；16 ～21 分为很差。采用24 项HAMD 版本，包括总分及抑郁状态等级，总分越高，表示抑郁状态越严重。总分正常：≤7；可能抑郁：8 ～19 分；抑郁：20 ～35 分；严重抑郁：＞35 分。中医症状积分表症状包括主症：睡眠状况，次证：情志抑郁或烦躁易怒、胃脘或胁肋胀痛、呃逆、善太息、咽部异物感、口苦、纳差。主症按严重程度从无、轻、中、重分别计0、2、4、6 分，次证则分别计为0、1、2、3 分。

1.6 疗效评定标准 按照PSQI 得分进行疗效评定。根据《中药新药临床研究指导原则（2002 版）》[18]拟定疗效评价标准。疗效= （治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。PSQI 减分率≥90%为临床痊愈，PSQI 减分率≥60%为显效，PSQI 减分率≥30%为有效，PSQI 减分率低于30%为无效。总有效率为临床痊愈、显效与有效的总和。

1.7 统计学方法 采用SPSS 23.0 进行统计学分析。数据以均数±标准差（±s）表示；计数资料采用χ2检验；计量资料采用t检验或秩和检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效结果比较 见表1。

表1 2 组临床疗效结果比较（n = 30） 例

2.2 2 组治疗前后PSQI 评分比较 见表2。

表2 2 组治疗前后PSQI 评分比较（± s，n = 30） 分

表2 2 组治疗前后PSQI 评分比较（± s，n = 30） 分

注：与治疗前比较，## P ＜0.01；与对照组比较，△△P ＜0.01

组别 治疗前 治疗后观察组 14.89±2.73 5.63±2.16##△△对照组 14.82±2.68 9.87±1.83##

2.3 2 组治疗前后HAMD 评分比较 见表3。

表3 2 组治疗前后HAMD 评分比较（± s，n = 30） 分

表3 2 组治疗前后HAMD 评分比较（± s，n = 30） 分

注：与治疗前比较，## P ＜0.01；与对照组比较，△P ＜0.05

组别 治疗前 治疗后观察组 16.97±8.42 11.35±7.61##△对照组 17.27±9.05 15.75±8.52

2.4 2 组治疗前后中医证候评分比较 见表4。

表4 2 组治疗前后中医证候评分比较（± s，n = 30） 分

表4 2 组治疗前后中医证候评分比较（± s，n = 30） 分

注：与治疗前比较，## P ＜0.01；与对照组比较，△△P ＜0.01

组别 治疗前 治疗后观察组 14.40±2.59 6.55±2.71##△△对照组 15.06±1.96 8.72±3.24##

2.5 安全性评价 2 组患者在治疗过程中及治疗前后未见明显异常，未发生不良反应及毒副作用事件。

3 讨论

近年来，受现代社会发展和生活方式改变的影响，人们的睡眠和心理问题愈发严重，失眠和抑郁互为因果，发病率均逐年上升[19]。受现代社会发展和生活方式改变的影响，人们的睡眠和心理问题愈发严重。西医多以镇静安神和抗焦虑、抑郁药治疗，但长期服用不良反应大，效果也往往不甚理想。中医讲究整体观念，从根本上进行辨证论治，对于失眠伴抑郁障碍的治疗具有丰富经验[20]，临床疗效好，且安全性高，中医治疗失眠逐渐受到更多的认可。

失眠，与人体五脏六腑皆相关，结合时代性，现失眠多从肝论治[21]。《黄帝内经》曰：“肝热者……手足燥，不得安卧”，最早论述失眠症要从肝论治。肝主疏泄，疏发不畅，气血输转不利，扰乱神智，魂不藏肝，以致不寐[22]。肝属木，木郁达之，故以解郁安神，疏肝理气为治则。蠲郁安神方是长春中医药大学附属医院王中男教授的经验方，方中柴胡、黄芩疏肝利胆，加白芍以柔肝，合用共达调肝理气。合欢皮、酸栆仁解郁安神；茯苓健脾安神；百合清心安神；龙骨、牡蛎镇心安神；远志、石菖蒲益智安神，共奏安神助眠之功。枳实、苍术化湿行气；川芎行气通络，以行药力。党参味甘性平，补气生津；甘草性平为使，调和诸药。综合全方，治疗失眠的同时特别注重情绪的调节，共同达到解郁安神，疏肝理气的功效。现代研究发现，睡眠障碍的机制一般是由于Gammaaminobutyric acid（GABA）受体、皮质醇水平、细胞因子、昼夜节律（褪黑激素分泌、腺苷受体）和兴奋性氨基酸（谷氨酸和天冬氨酸）等多种通路异常所致。GABA 受体表达水平的变化被认为与GABA 功能的扰动有关，并且GABA 受体亚基的这种改变与某些药物的镇静催眠作用有关[23]。

研究[24]表明，酸枣仁具有保护心血管系统功能、降低血脂、抗焦虑、增强免疫系统功能等多种药理作用。酸枣仁是一些传统方剂中不可或缺的成分，如酸枣仁汤、归脾汤等，临床上常用于治疗失眠。动物研究[25]表明，酸枣仁可以减轻大鼠的失眠症状，调节应激引起的小鼠睡眠改变，延长兔模型的总睡眠时间和慢波睡眠时间。酸枣仁的化学成分酸枣苷A、酸枣苷B、生物碱、黄酮类化合物（包括獐牙菜素和刺素）、脂肪油（如油酸和亚油酸）是酸枣仁的主要成分。酸枣仁及其主要活性化合物（酸枣苷A）可以改善睡眠质量、延长睡眠时间并显著增加非快速眼动睡眠[26]。酸枣苷A 发挥催眠作用的可能机制是调节昼夜节律与血清素系统。腹腔注射高浓度的酸枣苷A 对实验动物会产生一些镇静效果，然而低浓度酸枣苷A 这种作用并不明显。戊巴比妥造模动物口服酸枣仁中的獐牙菜素和刺素后睡眠时间长于对照动物[27]。研究[28]结果显示，这些化合物对睡眠相关受体具有高亲和力，包括 5- 羟色胺受体 1a 和 5- 羟色胺受体 2 受体以及 GABA 受体等。

柴胡是众多中草药配方中常用于治疗抑郁症的药物之一。柴胡中含有柴胡皂苷、黄酮、脂肪酸、阿冬糖醇、α-菠菜甾醇等多种挥发油成分[29]。目前，已有研究探讨柴胡皂苷的活性。柴胡具有疏肝养肝功效，可缓解抑郁、焦虑、恐惧以及眩晕、痛经和胸胁胀痛等躯体症状。通过调节前额叶皮层中的单胺类神经递质水平，柴胡皂苷在急性和慢性不可预测的温和应激诱导的抑郁模型中具有抗抑郁活性作用[30]。柴胡皂苷的细胞保护作用可能是抗抑郁活性的潜在机制之一。柴胡皂苷可以部分治愈由皮质酮引起的病理改变，并有助于保护神经元，因柴胡皂苷可能有助于稳定内质网（如XBP-1 等内质网生物标志物的激活减少）和通过保持Ca2+的平衡来抑制内在的细胞凋亡信号以及调节Bcl-2 家族成员的表达[31]。

酸枣仁和合欢皮是临床治疗失眠和抑郁的常用药对。对多位学者治疗失眠伴抑郁的临床用药数据挖掘结果显示，酸枣仁和合欢皮是高频药物，且常配伍使用[32-33]。本团队通过构建抑郁性失眠Wistar 大鼠模型，分别进行酸枣仁、合欢花及两者配伍的水提取物灌胃，发现造模后的大鼠海马组织中单胺类和氨基酸类神经递质均趋近于正常大鼠，抑郁状态也得到改善，说明酸枣仁、合欢花配伍应用具有治疗抑郁性失眠的效果[34]。研究[35]构建抑郁失眠ICR 小鼠模型，用酸枣仁合欢方的主要成分给药后，发现小鼠行为学指标较模型组缓解，同时大脑皮层和海马中的单胺类神经递质均得到改善。

本研究结果表明，治疗干预后，观察组总有效率高于对照组，观察组PSQI 减分率、HAMD 减分率及中医证候积分减分率均高于对照组，说明中药治疗在改善患者失眠、抑郁和中医证候方面优于西药治疗，提示蠲郁安神方治疗肝郁气滞型失眠伴抑郁障碍疗效优于右佐匹克隆。本研究只观察了本院60 例患者治疗前后量表的变化，样本量小，并且未考虑地域、环境、教育程度等因素的影响，因此，未来需进行更大规模的临床研究进一步证实中医药治疗肝郁气滞型失眠伴抑郁障碍的临床疗效。