婴幼儿视网膜母细胞瘤生存率预测列线图模型的构建

苑悦悦,闫磐石

郑州大学第一附属医院眼科 郑州 450052

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤,占儿童恶性肿瘤的 2%～4%,严重危害患儿的生命及视功能[1-3]。我国每年新增RB患儿约1 100例,约占全球的12.2%[2,4]。在发病率较高的亚太地区,RB患儿的病死率约30%,在医疗条件相对落后的非洲国家,病死率可高达70%,然而发达国家RB患儿的生存率却高达95%以上[5-7]。早期诊断及早期治疗对于改善RB患儿的预后尤为重要。目前对于婴幼儿RB预后的研究较少,既往临床上对于RB预后的评估往往基于经验性判断,缺乏定量评估工具。本研究利用美国监测、流行病学和最终结果数据库(SEER*Stat)资料,采用Cox回归分析婴幼儿RB生存预后的影响因素,构建预测生存率的列线图,以郑州大学第一附属医院婴幼儿RB 111例为外部验证集,对列线图的预测效能进行分析,以期为RB患儿的预后评估提供参考。

1 对象与方法

1.1 病例来源本研究已签署SEER数据协议,被允许访问SEER数据库并获取数据。SEER数据库病例纳入标准:诊断年份为2004至2019年;按第三版国际疾病分类标准诊断为RB(ICD-O-3:9510、9511、9512、9513);年龄为0～3岁。排除标准:种族不详、T分期不详、手术信息不详、随访信息不全。共收集929例作为训练集。收集郑州大学第一附属医院2010年至2019年经病理学和(或)临床影像学[参照《中国视网膜母细胞瘤诊断和治疗指南(2019年)》[1]]确诊的、年龄为0～3岁的111例RB患儿为外部验证集,排除标准同前。本研究获得该院伦理委员会审查并被批准免于获得患者知情同意(伦理审批号2022-KY-1457)。

1.2 临床资料的提取从SEER数据库中提取的资料包括患儿的年龄,性别,病变眼数,种族,原发癌,肿瘤TNM分期,治疗方式(保眼、眼摘、放疗、化疗),存活时间和生存状况等。对于外部验证集病例,通过病历收集上述信息;确诊后开始,第1年每2个月随访一次,第2年每3个月随访一次,第3～5年每6个月随访一次,之后每年随访一次,末次随访时间2021年12月31日,通过门诊或电话的方式获取随访信息,记录患儿生存状况及相关治疗信息等。

1.3 列线图模型的构建利用SEER数据库中提取的数据,以因RB死亡为终点事件,采用Cox回归分析筛选预后影响因素,并基于回归结果构建预测RB患儿3、5和10 a生存率的列线图。

1.4 统计学处理使用R4.2.2进行数据分析。采用一致性C指数和ROC曲线下面积(AUC)评估列线图的区分度,采用校准曲线评估列线图预测结果的校准度,采用决策曲线分析法(decision curve analysis,DCA)评估列线图的临床收益。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 训练集和外部验证集病例的基本资料两个数据集病例的基本资料见表1。

2.2 列线图模型的构建基于训练集数据的Cox回归分析结果见表2。结果显示,肿瘤基底直径、T分期、M分期及放化疗是RB患儿生存预后的影响因素。利用Cox回归分析结果构建预测婴幼儿RB 3、5和10 a生存率的列线图,见图1。

图1 预测婴幼儿RB生存率的列线图

表2 基于训练集的Cox回归分析结果

2.3 模型的验证及评价在训练集和外部验证集中列线图模型预测的C指数(95%CI)分别为0.948(0.923～0.973)、0.858(0.728～0.987)。ROC曲线见图2,在训练集中预测3、5和10 a 生存率的AUC(95%CI)为0.966(0.946～0.986)、0.960(0.930～0.990)、0.934(0.906～0.962),在外部验证集中为0.825(0.769～0.881)、0.843(0.781～0.905)、0.868(0.796～0.940)。校准曲线与标准曲线重合程度较高,说明模型具有良好的校准度(图3)。DCA曲线(图4)显示预测模型具有理想的临床收益。

图2 在训练集(左)和外部验证集(右)中列线图预测的ROC曲线

图3 在训练集(上排)和外部验证集(下排)中列线图预测的校准曲线

上排从左至右依次为:在训练集中预测3、5、10 a生存率的DCA曲线;下排从左至右依次为:在外部验证集中预测3、5、10 a生存率的DCA曲线。

3 讨论

列线图能够整合肿瘤患者各项预后指标,将预后指标简化为单个事件概率的数值估算,并给出评分系统,广泛应用于肿瘤学预后模型的构建[8]。本研究利用美国SEER数据库资料构建了预测婴幼儿RB生存率的列线图模型,有助于临床工作者对RB患儿预后的定量评估与个性化治疗方案的确定。

本研究结果显示,单双眼发病对患儿生存的影响无统计学意义,这与Hussain[9]的研究报道不一致,推测可能与近年来介入化疗的发展使得双眼RB患儿生存改善有关。相关研究[10]显示,保眼及眼球摘除患儿生存率无明显差异,本研究结果与之一致。本研究结果显示,肿瘤基底直径是RB患儿预后的影响因素,肿瘤基底直径超过15 mm的患儿预后差。有研究[11]表明肿瘤直径大于15 mm与视神经侵犯及巩膜外受累相关。还有研究[12]发现RB患儿的死亡与视神经受累程度有关。因此本研究认为,肿瘤直径增加提示肿瘤蔓延至视神经的风险增加,视神经被侵犯的RB患儿常合并组织病理学高危因素(如肿瘤侵犯穿过筛板、肿瘤侵犯大范围脉络膜等[13]),进而导致死亡风险增加。本研究结果还显示,高T分期、M分期是婴幼儿RB生存预后的危险因素。相关研究[14]显示随着T分期的增加,肿瘤眼外延伸风险增大,转移和死亡风险也增加。RB远处转移最常见的部位为中枢神经系统,其次为眼眶,而中枢神经系统转移预后最差[15-17]。本研究发现放化疗联合治疗的RB患儿预后较差,推测可能与化疗药物相关副作用以及可能诱发第二肿瘤的发生有关。

本研究在Cox回归分析的基础上,筛选出4个变量,成功构建了预测婴幼儿RB 3、5和10 a生存率的列线图。在训练集中,列线图预测生存率的C指数(95%CI)为0.948(0.923～0.973),预测3、5和10 a生存率的AUC均在0.900以上;在外部验证集中,C指数(95%CI)为0.858(0.728～0.987),预测3、5和10 a生存率的AUC亦大于0.750。研究结果表明所建立的列线图具有良好的区分度。校准曲线分析结果显示实际生存率与列线图预测的生存率具有较好的一致性,说明模型具有良好的校准度。DCA曲线分析结果显示预测模型具有广泛的适用性。

本研究仍具有一定的局限性。首先,由于回顾性分析的性质和信息完整性的问题,本研究会存在选择偏差。其次,一些肿瘤预后指标,如肿瘤的病理类型、染色体分型等同样是RB预后指标,但是这些指标在SEER数据库中没有收录,无法进行分析。但是外部验证结果显示,我们利用SEER数据库数据构建的预测婴幼儿RB生存率的列线图,具有良好的预测效能,可用于婴幼儿RB的预后评估,为临床个性化诊疗提供参考。