来那度胺联合自体造血干细胞移植治疗POEMS 综合征1 例及文献复习

张权娥，陈 月，张丽娟，丁亦含，王春玲，何正梅

南京医科大学附属淮安第一医院血液科,江苏 淮安 223300

POEMS 综合征（POEMS syndrome）是一种罕见的克隆性浆细胞病，Bardwick 等［1］于1980 年根据该疾病主要症状的首字母：多发性神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organmegaly）、内分泌异常（endocrinopathy）、M 蛋白（mprotein）、皮肤改变（skin changes），提出了POEMS 综合征的命名方式。POEMS 综合征的临床表现复杂，涉及多个学科，并且没有特定的检查方法，所以POEMS 综合征早期容易漏诊或误诊。该病发病机制尚不清，可能与细胞因子失衡相关。目前POEMS 综合征尚无统一治疗方案，推荐治疗方案均来源于有限的临床试验和病例系列报道，有文献报道来那度胺联合地塞米松治疗POEMS 综合征取得了较好疗效［2-3］。大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT）也因其良好的疗效被推荐为POEMS 综合征治疗的一线选择［4］。而来那度胺联合自体造血干细胞移植治疗POEMS综合征的报道较少，本研究报道1例POEMS综合征患者，采用来那度胺为主的方案联合自体干细胞移植治疗取得较好疗效，并结合相关文献，对该方案治疗POEMS综合征的安全性和疗效进行相关讨论。

1 病例资料

患者，男，42岁，2022年5月4日因“双下肢肌力减退伴肢端麻木2 个月”首先就诊于南京医科大学附属淮安第一医院骨科，后转入血液科进一步诊治。患者自诉双下肢肌力逐渐减退伴肢端麻木逐渐加重，行走能力逐渐丧失，就诊时不能独立行走，需借助双拐或轮椅协助行走。既往无特殊病史。查体：面色暗红，可见白甲，躯干皮肤见散在色素脱失圆形白斑，双侧乳腺增生肿大（图1）。双下肢麻木感由双足趾向上延伸至双侧大腿下1/3，双足有袜套样感觉及表皮针刺感。双侧髂腰肌和双侧伸膝肌力4级，双踝背伸及跖屈肌力0 级，双下肢膝以下皮肤浅感觉明显减低，双侧膝腱反射减弱，双侧跟腱反射消失。实验室检查：红细胞计数和血红蛋白增多（6.05×1012个/L，188 g/L），脂代谢异常（甘油三酯1.81 mmol/L，参考值0～1.70 mmol/L）。免疫固定电泳示单克隆免疫球蛋白类型为IgG-λ型。骨髓象示粒系、红系、巨核系增生活跃，血小板散在成簇可见。骨髓病理示浆细胞增多占5%，免疫组化：CD38 散在及小簇（+）、CD138 散在及小簇（+）、Kappa 散在少（+）、Lambda 散在及小簇（+）、CD20 散在少（+）、CD117偶见（+）、CD56 散在及小簇（+）、Ki-67（10%+）。促肾上腺皮质激素（ACTH）（上午）76.10 pg/mL、雌二醇（E2）98.60 pg/mL和垂体泌乳素（PRL）18.00 ng/mL均增高。脑脊液示潘氏试验阳性，细胞总数7.00×106个/L，脑脊液蛋白＞3.00 g/L。脑脊液免疫球蛋白G 262.00 mg/L。血管内皮生长因子（VEGF）136.80 pg/mL（参考值6.25～142.20 pg/mL）。双眼OCT示未见视乳头水肿。肌电图示双侧上下肢周围神经损害（感觉运动均受累）。CT检查示胸廓组成骨、全脊柱、骨盆多发成骨性改变（图2A）和SPECT检查示第8 胸椎、第3 腰椎、骶骨、右侧股骨大转子放射性摄取异常增浓（图2B）。影像学检查提示硬化性骨病表现。

图1 色素脱失白斑和乳腺肿大Figure 1 Depigmented white patches and breast enlargement

图2 硬化性骨病Figure 2 Sclerotic bone disease

综合上述资料，该患者诊断POEMS综合征。获得知情同意后，2022年5月17日予Rd方案化疗（来那度胺25 mg/d 第1～21 天；地塞米松40 mg/d 第1、8、15、22 天），28 d 为1 个疗程。辅助营养神经及预防化疗不良反应治疗。Rd方案化疗3个疗程，疗效评价指标为：①免疫固定电泳提示血清游离轻链较治疗前下降50%以上；②血清VEGF 较治疗前稍下降；③双下肢麻木较治疗前缓解，肌电图提示神经传导速率改善，双侧乳腺肿大较治疗前缩小。2022年8 月24 日行自体外周血造血干细胞动员，环磷酰胺（CTX）5 g+联合G-CSF 450 μg/d×5 d 处理后，采集CD34+细胞5.97×106个/kg，有核细胞计数10.3×108个/kg。由于经济原因患者继续口服Rd 方案化疗1 疗程。2022 年10 月15 日行自体造血干细胞移植术，具体为：治疗前3 d和2 d，马法兰150 mg/d；0 d自体外周血造血干细胞回输，应用G-CSF 促进造血重建，血小板计数＞20 × 109个/L 的时间为移植后第10天（+10 d），中性粒细胞绝对计数＞0.5×109个/L的时间为移植后第11 天（+11 d），移植第13 天顺利出仓。自体造血干细胞移植后予来那度胺单药维持治疗。移植后随访8个月，再次评估疗效，血清游离轻链已转阴，血液学疗效达完全缓解，双下肢麻木明显改善，双侧乳腺肿大较治疗前明显缩小。

2 讨论

POEMS综合征是一种少见的副肿瘤综合征，其原因是由于单克隆浆细胞异常增殖导致，临床表现复杂，早期易误诊［5］。POEMS 综合征典型表现为多发性周围神经病、脏器肿大、内分泌异常、M 蛋白和皮肤改变，该综合征还有其他重要特征，包括视乳头水肿、血管外体液容量增加、硬化性骨病、血小板增多、红细胞增多、VEGF水平增加、易形成血栓、肺功能异常，可伴有Castleman病等其他临床或实验室表现［6-7］。2017年国际骨髓瘤协作组修订了POEMS综合征诊断标准［8］，诊断需要满足2条强制标准、至少1 条主要标准及至少1 条次要标准。强制标准：①存在多发性周围神经病（脱髓鞘为典型类型）；②存在单克隆浆细胞增殖性疾病（绝大部分为λ型）。主要标准：①存在Castleman 病；②存在硬化性骨病变；③VEGF水平升高。次要标准：①血管外体液容量增加（周围性水肿、胸腔积液、腹腔积液）；②内分泌异常；③皮肤改变；④视乳头水肿，血小板增多/红细胞增多。该例患者有周围神经病，双下肢肌力和感觉异常，存在单克隆浆细胞增殖性疾病，血清蛋白电泳示单克隆免疫球蛋白类型IgG-λ型，符合2条强制标准。该患者影像学提示存在硬化性骨病，符合1 条主要标准。实验室检查提示有内分泌异常，血常规提示红细胞增多，临床表现可见白甲、色素沉着，乳腺肿大等，符合3 条次要标准。因此该患者明确诊断为POEMS综合征。

目前，POEMS 综合征的治疗方案尚无共识，已有的治疗方案多借鉴浆细胞增殖性疾病的治疗。系统性治疗包括来那度胺+地塞米松、美法兰+地塞米松、沙利度胺+地塞米松、环磷酰胺+地塞米松、硼替佐米+地塞米松及自体外周血干细胞移植等。来那度胺作为第二代免疫调节剂，因其较好的抗骨髓瘤疗效和较低的神经毒性特点，适用于治疗POEMS综合征。一项前瞻性单臂临床试验研究报道，来那度胺联合地塞米松治疗沙利度胺难治性POEMS综合征是安全有效的［3］。有研究报道，来那度胺为POEMS综合征的一种治疗选择，与cereblon（CRBN）基因表达水平有关，是来那度胺作用的直接靶点分子，cereblon基因高表达的患者往往具有更好的药物敏感性及疗效［9］。一项前瞻性实验研究发现小剂量来那度胺联合地塞米松治疗POEMS 综合征可有效逆转皮肤变化。该研究共入组41例18岁以上初诊POEMS综合征的患者，其中36 例患者完成了12 个疗程的治疗，在皮肤色素沉着、血管瘤、多毛、白甲、肢端发绀等表现中，分别有26/34（76.5%）、11/30（36.7%）、14/15（93.3%）、21/21（100%）和4/4（100%）在12 个月时完全缓解［10］。近年来，随着浆细胞疾病治疗的进展，有研究报道，多种新药如达雷妥尤单抗、卡非佐米、泊马度胺、埃罗妥珠单抗等应用于POEMS 综合征取得较好疗效［11］。

外周血自体干细胞移植已被证实可用于POEMS 综合征的治疗，并且多个中心已经报道了AHSCT 治疗POEMS 综合征的疗效［12-16］。基于大剂量马法兰预处理的AHSCT 已经成为初治POEMS 综合征患者的一线治疗选择，移植后患者的实验室检查指标和临床症状均明显改善。有条件的患者进行AHSCT 治疗可进一步提高疗效。一项单中心回顾性研究比较了347 例POEMS 综合征患者接受三种一线治疗方案的疗效和生存率：自体干细胞移植（AHSCT，n=165）和美法兰+地塞米松（MDex，n=79）或来那度胺+地塞米松（LDex，n=103）。结果显示，ASCT 组在总体血液学完全缓解（CRH）方面优于MDex 组，在VEGF 完全缓解（CRV）方面优于MDex组或LDex组。还有研究报道AHSCT治疗POEMS综合征的疗效显著［17］，患者耐受性好，移植后迅速实现造血重建，3个月后血清VEGF水平明显下降或恢复正常，神经系统缓解的比例为5/6。

根据文献回顾，来那度胺联合地塞米松是POEMS 综合征一线方案选择之一，结合AHSCT 治疗可进一步提高疗效。本研究回顾性分析1 例POEMS 综合征患者，因严重周围神经病变就诊，由于来那度胺具有较低的神经毒性，因此该患者选择了来那度胺联合地塞米松方案治疗，经过3 个周期的化疗，患者的临床症状和实验室指标均有所改善，随后，继续予Rd方案化疗1个周期，并进行了自体造血干细胞移植治疗，移植后患者临床症状和实验室指标进一步改善。并予来那度胺维持治疗。移植后随访8个月，患者血液学疗效达完全缓解，临床症状明显改善。

综上所述，POEMS综合征患者的临床表现复杂多样，全面了解病史并进行全面检查对于确诊至关重要。POEMS 综合征的治疗方案多借鉴浆细胞增殖性疾病的治疗。来那度胺联合地塞米松方案可以有效治疗POEMS 综合征，而联合AHSCT 能进一步提高治疗效果。因此，来那度胺联合AHSCT 是POEMS 综合征的治疗方案之一。随着治疗浆细胞疾病的多种新药出现，联合新药的方案可能会取得更好的疗效，POEMS综合征最佳治疗方案需进一步探讨和研究。