中药复方外用治疗皮肤病的研究进展

李思漫，王谊，任孟月

（广东药科大学中药学院，广东 广州 510006）

外用给药是指药物可以一定的受控速率通过皮肤吸收进入人体血液循环产生全身或局部治疗作用，是皮肤病最常见的治疗方式之一。与传统口服或注射给药相比，外用给药有诸多优点，如避免肝脏首过效应，减少血药浓度水平的波动，使用方便安全、能减少给药频率和静脉注射带来的疼痛，易于随时终止治疗和保证药物的持续释放等。目前，中药复方因其标本兼治、耐药性和复发率低、安全经济、能减少和恢复皮肤创伤面的优势，被广泛用于治疗各种皮肤病，未来很可能会成为皮肤用药的首要选择。本文将对现有中药复方外用剂型及其在皮肤病中的应用进行归纳与综述，为中药复方外用制剂的研发提供一定的参考。

1 中药复方外治皮肤病的出现与发展

1.1 皮肤病外治的出现

中药复方外用治疗皮肤病的应用在我国有着悠久历史。早在公元前14世纪左右，甲骨文中就出现了有关皮肤病的记载：“疾自”、“疾止”、“疥”、“疕”等。公元前11世纪左右，《周礼》中记载人们开始学会应用胆砂、雄黄、矾石等提炼砷、汞治疗皮肤病，这也是当时周代治疗皮肤病的主要形式。而到了战国时期，《五十二病方》中记述的当时用于治疗皮肤病的外用制剂已有40多种，采用的主要剂型为散剂、膏剂、水剂、醋剂、水银剂等[1]。近现代在中药复方与已有剂型的基础上又衍生出不少具有特色的外用剂型，如洗剂、搽剂、酊剂、凝胶剂、涂膜剂、贴剂、喷雾剂等，在临床应用中都表现出较好的疗效，见表1。

1.2 新型外用剂型的发展

经表皮吸收是外用给药最主要的吸收途径之一，药物要透过表皮皮肤吸收需要克服角质层的屏障作用。而角质层含有多个磷脂双分子层，排列紧密，在一定程度上影响药物的渗透。中药复方成分复杂，部分有效成分在传统外用剂型中溶解度低、渗透力差。因此，为了弥补传统剂型的不足、克服皮肤固有的屏障、提高药物疗效，中药复方外用给药新剂型应运而生，如微乳、纳米乳、脂质体、类脂质体、微针等。部分新剂型因有着粒径小，易与细胞融合，生物相容性好，可增加药物溶解度、促进药物渗透和延缓药物释放的作用，吸引了不少学者的研究探索[2]。

王景雁等[3]制备复方甘草微乳凝胶剂治疗慢性湿疹，发现其释药稳定，可显著降低小鼠耳肿胀率、改善炎症状况。王施元等[4]对升清解毒微乳凝胶的研究亦表明，中药复方微乳凝胶的体外渗透速率明显优于传统中药复方洗剂。范洪桥等[5]对矾冰纳米乳与康复新液治疗肛瘘术后创面的愈合能力与临床疗效进行对比，发现矾冰纳米乳可在原剂型矾冰液基础上增加药物透皮吸收，延长药物作用时间，比对照组更能有效减轻患者皮肤水肿、疼痛等症状，缩短创面愈合时间。慢性湿疹多发生于真皮浅层及表皮层，具有易复发性，而具有缓释性和靶向性的药物对其会显现出更明显的疗效。陈光宇等[6]以自制湿疹纳米乳膏治疗慢性湿疹，发现其相比于湿疹乳膏，可靶向聚集在真皮层，且滞留时间更长、药效更持久。丹参与甘草口服制剂对痤疮具有一定的疗效，但生物利用度低。曹凤媚等[7]以两者主要有效成分丹参酮ⅡA、丹参酚酸B 和甘草次酸制备成生物相容性良好的微乳凝胶，联合滚轮微针给药治疗痤疮，可明显抑制炎症和皮脂腺分泌，显现出良好的促渗透和缓释作用。时军等[8]以丹参、牡丹皮中丹参素、丹参酮ⅡA、丹皮酚制备双丹脂质体凝胶治疗兔耳瘢痕增生，发现其可促进兔瘢痕异质化表皮药物的渗透和增强药物在真皮中的滞留，显著降低瘢痕内炎性细胞数和成纤维细胞密度，降低白细胞介素（IL-1β）和转化生长因子（TGF-β1）的表达，从而抑制瘢痕增生。

2 中药复方外用治疗皮肤病的应用

近现代以来，由于皮肤病的复杂多样性，人们根据皮肤病的病因、病机和临床表现等，对其分类做出了诸多探讨。目前，国内并存着中医、西医、中西医结合等多种分类方法。由于中西医结合对皮肤病进行分类能更好地将西医辨病与中医辨证相结合，故本文采取了李斌、陈达灿编写的《中西医结合皮肤性病学》中对皮肤病的分类，分别对近年来研究比较热门的病毒性皮肤病、细菌性皮肤病、真菌性皮肤病、变态反应性皮肤病、红斑及丘疹鳞屑性皮肤病中采用中药复方外用治疗的研究进展进行分析，见表2。

2.1 病毒性皮肤病

病毒性皮肤病主要可分为疱疹型、发疹型及新生物型（人乳头瘤病毒感染造成的各种疣）3 种，且病毒性皮肤病在常见皮肤病中占比最大。

傅静等[9]以开喉剑喷雾剂联合穴位推拿治疗小儿疱疹性咽峡炎，发现治疗后能明显降低患儿血液C 反应蛋白值（CRP）和提高白细胞值（WBC）水平，患儿退烧、进食、疱疹消退所需时间都明显减少，且中药喷雾剂使用方便、刺激性小，更易于被患儿及其家属接受。丁茜等[10]在常规治疗的基础上，以中药解毒搽剂联合红外光照射治疗带状疱疹，发现其能有效抑制带状疱疹病毒，加快皮肤痊愈以及降低后遗神经痛的发生率，治疗总有效率可达93.33%。Zhao 等[11]在传统中药复方紫金锭的基础上加入白醋制成紫金锭白醋膏，对顽固性足底疣患者进行局部治疗，发现其治疗耐受性好、无明显副作用，且未出现复发迹象。

2.2 细菌性皮肤病

细菌性皮肤病是指细菌或细菌毒素感染人体皮肤后而引发的皮肤病。目前，治疗细菌性皮肤病最常用的抗生素所需时间长，会使细菌产生耐药性，并伴有肝肾损害、过敏等不良反应。

刘权威[15]以0.5%碘伏消毒并外涂中药洗剂，发现其可加快脓疱疮消退和避免自体接种感染，总有效率均在94%以上，且未出现明显不良反应。丹毒是一种急性感染性疾病，而下肢丹毒在临床上尤为常见，魏纹瑶[16]通过外敷金黄膏联合内服五神汤，可减少下肢丹毒患者血常规中WBC 计数、改善CRP 水平，同时相比对照组，中药组在提高临床症状缓解能力、缩短治疗时间的同时，还能降低抗生素使用引发的不良反应次数。李晨晨[17]将自制的赛金膏外敷于患处治疗下肢丹毒，使药物能迅速直达病灶区，并内服五神汤，标本同治，能有效改善患者局部症状，降低患者WBC、CRP指标和复发率，总有效率达93.3%。

2.3 真菌性皮肤病

在感染性皮肤病中，真菌性皮肤病发病率最高，传播最广，如常见的头癣、体股癣、手足癣、甲真菌病等。由于真菌本身的抗药性和人们对抗真菌药物的滥用，导致出现了不少耐药真菌。传统医学中有很多中药复方能起到抗真菌的作用，而且耐药性低、治疗效果明显。

贺爱娟等[21]以香莲2 号乳膏局部治疗足癣，发现其能有效改善患者皮肤症状，痊愈率为90.91%，远高于西药对照组的63.64%，治疗组的真菌清除率也明显高于对照组。此外，研究者还发现香莲2 号不会对患者血液系统、肝肾等代谢脏器造成较大影响，这也进一步表明中药治疗的安全有效性。周继刚等[22]以海棠丁香凝胶外涂治疗手足癣，结果证明其能很好地改善皮损病变部位，疗效显著、复发率低，且给药安全、方便。

2.4 变态反应性皮肤病

变态反应性皮肤病又称过敏性皮肤病，常见的有特应性皮炎（AD）、过敏性接触性皮炎（ACD）和荨麻疹（CSU）。该类疾病病情极易反复，故找到能提供长期有效治疗、副作用小、在疾病的不同病程中具有良好耐受性的药物极为重要。

藏药经方二十五味儿茶凝胶剂外用治疗AD，可通过多途径控制机体的自身免疫反应，降低血清中的IL-4水平和促进IFN-γ分泌，从而调节Th1/Th2失衡状态，减少炎性细胞浸润，修复皮肤角质层[26]。传统藏药青鹏软膏（QP），多年来一直用于治疗ACD，可以显著减弱Th1/Th2细胞因子和瘙痒相关介质的病理改变，并抑制MAPK 的磷酸化，从而缓解ACD相关炎症和慢性瘙痒[27]。Aierken等[28]在大鼠背部给药中药复方Mamiran 软膏（MMC）后，发现MMC 可显著降低皮肤病变中IL-5、IL-4Rα水平，抑制NFκB、JNK1 和STAT6 通路的激活，从而缓解湿疹严重程度和减轻组织学变化。Zhang 等[29]以黄连、黄柏、当归、熟地、郁金5 味药的芝麻油提取物制备成软膏，发现其可通过减弱Th1/Th2 细胞因子和瘙痒相关介质的病理改变以及抑制MAPK的磷酸化和NF‐κB活化来显著改善AD的过敏反应，如减轻瘙痒、抑制小鼠的耳肿胀度和表皮、真皮厚度的增加。刘丹等[30]研究发现，虎榆软膏用于治疗ACD，能调节Th1/Th2 免疫反应以及减少炎症因子表达，从而减轻皮肤水肿、红斑等状况。甘石青黛膏有清热燥湿、敛疮止痒之效，冯常青[31]通过制备甘石青黛膏与丁酸氢化可的松软膏进行治疗急性湿疹的药效比较，发现中药组的总有效率均超过89%，明显高于西药组，且中药治疗组皮肤红斑、丘疱疹、水疱、糜烂、瘙痒状态等相比治疗前均有明显改善。这表明甘石青黛膏可用于治疗急性湿疹患者，且表现出较好的疗效。

2.5 红斑及丘疹鳞屑性皮肤病

常见的红斑及丘疹鳞屑性皮肤病有银屑病、玫瑰糠疹、多形红斑及扁平苔藓等。由于该类皮肤病病因不明、难以痊愈且容易复发，给患者生活带来极大困扰。中药复方用于治疗红斑及丘疹鳞屑性皮肤病已有数千年历史，无论是单独治疗还是联合治疗，都在临床实践中显现出良好的疗效，可延长该类皮肤病的复发时间和减少并发症的发生。

Qiu 等[34]采用凉血解毒润脂（LJR）软膏治疗轻度和中度银屑病，发现LJR 软膏能显著改善皮肤病理变化、抑制相关免疫因子、改善靶病变部位，从而减少银屑病面积和降低严重程度指数，修复皮肤屏障功能。鄢小君[35]通过临床研究发现，口服阿维A胶囊联合外用中药冰黄软膏治疗牛皮癣比单一采用阿维A 胶囊治疗的疗效显著，其中，联合外用软膏治疗总有效率达90%，患者恢复速度也较快，这表明西药联合中药复方外用治疗牛皮癣在临床上将有巨大的应用价值。董秀慧[36]采用中药敷膏联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗银屑病，可显著降低IL-17、TNF-α水平和PASI 指数，减少皮损面积，治疗效果明显优于仅NB-UVB 治疗组，总有效率达96.67%，且未出现明显不良反应。乔宏等[37]以湿润烧伤膏联合曲池穴注射维生素B1治疗玫瑰糠疹，经过6～12 d 的治疗，患者基本痊愈，且所有患者随访6个月无复发现象。

从上述应用中可以发现，治疗皮肤病的中药复方多以解表药（桂枝、防风、白芷、蝉蜕、薄荷等）、清热药（黄芩、黄柏、黄连、苦参、紫花地丁、金银花、赤芍等）、泻下药（大黄、芒硝、番泻叶等）、祛风湿药（雷公藤、海桐皮等）、利水渗湿药（车前子、地肤子、虎杖等）、活血化瘀药（乳香、没药、丹参、莪术等）和补虚药（当归、熟地、沙棘等）配伍而成，起到清热燥湿止痒、泻火解毒消肿、行气散瘀止血、益气养血等作用。且经研究证明，上述中药对皮肤基本都具有镇痛消炎、抗菌抗病毒和促进皮肤创伤面愈合的作用，这无疑为中药复方外用治疗皮肤病提供了一定的物质基础。大部分研究发现，中药复方外用治疗皮肤病的可能作用机制主要是修复皮肤屏障、降低炎症因子水平、调节相关通路蛋白表达和免疫平衡，主要体现在药物可通过抑制MAPK、NF-κB、JAK2/STAT2、JNK1和STAT6等通路的激活，来影响血清中的IL-4、IL-9、IL-10、IL-17、IL-23、IL-1β、TNF-α和IFN‐γ等炎症因子水平，调节Th1/Th2 失衡状态，以及减少巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润及其相应趋化因子的表达，从而有效缓解皮肤炎症状况。

3 结语与展望

目前，外用剂型是继口服、注射给药后的第三大给药系统，2022 年全球市场规模总值已达到594亿美元，预计从2023年到2030年将以11.9%的平均年增长率增长，这也预示着中药复方外用领域拥有广泛的发展前景[40]。我们可以加强对有效治疗皮肤病的单味中药及中药复方的物质基础及作用机制的研究，同时发掘和探索更多治疗皮肤病疗效可靠的经典名方。除此之外，目前市场上更多的中药外用药还是偏向于传统剂型，这就需要我们善于应用现代新技术进行剂型改良，使其转化为药物渗透力好、更加适合皮肤用药的新剂型。相信随着科学技术的不断发展和越来越多学者加入研究，中药复方外用在皮肤病中的应用将更加广阔。