残余胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇达标的冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后支架内再狭窄的相关性

陆赟,翁嘉懿,徐亮,陈燕春,殷云杰*

(1宜兴市人民医院心血管内科,江苏 宜兴 214200;2南京医科大学附属苏州医院心血管内科,江苏 苏州 215008)

支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后最常见的远期并发症之一[1]。ISR是指PCI术后患者复查冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)发现支架内全程或支架近、远端5mm范围内管腔狭窄>50%,并且出现临床症状或影像学改变,如心电图改变、血流储备分数<0.80、血管内超声治疗最小横截面积<4mm2(左主干<6mm2);或即使没有临床症状或体征,再狭窄管腔直径减少70%以上[2]。ISR的主要病理生理改变为PCI术后血管内皮细胞和平滑肌细胞迁移、增殖[3]。目前,ISR的确切机制还未完全阐明,其病因及分子机制可能由多种因素参与。除了高龄、吸烟、糖尿病等传统危险因素会增加ISR发生率外,越来越多的临床研究发现,血脂异常与ISR密切相关[4,5]。

血脂异常,尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高,是心血管疾病最重要的危险因素之一。近来国内陈强等[6]研究发现,晚期ISR患者血脂水平较无ISR患者升高明显,当LDL-C降至1.4 mmol/L以下时能减少晚期ISR的发生。国外一项关于分析ISR危险因素的研究发现,LDL-C控制不良可能是药物洗脱支架植入后发生ISR的危险因素[7]。然而,我们在临床中观察到即使LDL-C达标的CHD患者仍有ISR的发生。残余胆固醇(remnant cholesterol,RC)是除了LDL-C和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)之外的胆固醇,具体是由总胆固醇(total cholesterol,TC)减去LDL-C和HDL-C,主要包括中密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇,已被证明是心血管疾病独立危险因素之一[8]。因此,我们推测,RC在LDL-C达标的CHD人群的ISR中起作用。目前关于ISR与RC相关性研究较少,本研究将探讨LDL-C达标的CHD人群中RC水平与ISR是否存在相关性,希冀为ISR的防治提供一些临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年1月至2022年10月于宜兴市人民医院心血管内科住院复查CAG的239例PCI术后患者的临床资料。纳入标准:(1)符合稳定心绞痛诊断标准;(2)LDL-C≤1.8mmol/L;(3)均行CAG,临床资料完整。排除标准:(1)严重肝肾疾病或实验室指标严重异常(转氨酶超过正常上限值的3倍;血清肌酐清除率<30ml/min);(2)急性感染性疾病,如重症肺炎、急性肺结核、胆囊炎等;(3)自身免疫性疾病;(4)其他严重器质性心脏病,如严重的心力衰竭,到达纽约心脏病协会(New York Heart Association,NYHA)心功能分级Ⅳ级、心肌病、心脏瓣膜病等;(5)肿瘤;(6)急性脑出血或梗死。用药情况:所有患者均为CHD规范化药物治疗,包括至少使用一种抗血小板(阿司匹林100mg qd、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷75mg qd)、他汀(阿托伐他汀20mg qn或瑞舒伐他汀10mg qn)及β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)/血管紧张素受体-神经肽酶抑制剂(angiotensin receptor neuropeptidase inhibitor,ARNI)等药物。根据住院期间CAG结果将患者分为非支架内再狭窄组(non-ISR组,181例)和支架内再狭窄组(ISR组,58例)。本研究通过宜兴市人民医院伦理委员会审批同意实施(伦审2022科076)。

1.2 方法

1.2.1 血样采集及标本检测 所有患者空腹12h后于次日抽取肘静脉血3ml,行血脂检查,由本院检验科完成。RC值通过计算得到。RC=TC-HDL-LDL。

1.2.2 冠状动脉造影 由经验丰富的专业介入医师操作,行常规CAG。手术造影图像由两名高年资主任判读,若临界病变则进一步采用冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)及冠状动脉血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)判断。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者性别、高血压、支架植入时间、TG、HDL-C、LDL-C、Lp-a及支架直径比较,差异无统计学意义(P>0.05);年龄、TC、RC、支架个数、支架总长度及糖尿病、吸烟、多支病变比例比较,差异有统计学意义(P<0.05;表1)。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 RC与ISR的相关性分析

计算RC四分位数间距,根据四分位数间距将患者分为4组(Q1～Q4):≤0.13mmol/L为Q1组;0.14～0.32mmol/L为Q2组;0.33～0.54mmol/L为Q3组;≥0.55mmol/L为Q4组。统计分析结果显示,4组患者(Q1～Q4)ISR的发病率分别为20.0%、14.8%、22.0%与40.7%,差异有统计学意义(P<0.05)。进一步采用Spearman相关分析发现,RC与ISR存在正相关(r=0.179;P=0.005)。

2.3 RC对ISR的预测价值

ROC分析结果表明,RC的ROC曲线下面积为0.636(95%CI0.572～0.697;P<0.05)。通过计算约登指数,得出RC的最佳截断值为0.47mmol/L,对应的灵敏度和特异度分别为51.72%和75.14%(图1)。

图1 RC对ISR预测价值的ROC曲线Figure 1 ROC curves of RC in predicting ISR RC: remnant cholesterol; ISR: in-stent restenosis; ROC: receiver operating characteristic.

2.4 多因素logistic回归分析ISR发生的危险因素

以是否出现ISR为因变量(赋值:否为0,是为1),以RC(赋值:≤0.47mmol/L为0,>0.47mmol/L为1)、吸烟、糖尿病、高血压、年龄、性别、既往冠状动脉处理情况和总胆固醇为自变量,进行多因素logistic回归分析,结果显示:年龄、吸烟、多支病变、支架总长度以及RC>0.47mmol/L均是ISR的危险因素。与RC≤0.47mmol/L的患者相比,RC>0.47mmol/L的患者ISR风险增加(OR=3.416,95%CI1.535～7.602,P=0.003;表2)。

表2 多因素logistic回归分析ISR发生的危险因素

3 讨 论

ISR是冠状动脉介入最常见的远期并发症之一。虽然,随着药物洗脱支架的应用及迭代,ISR的发生率明显下降,但据国内外统计其发生率仍有10%左右[9]。目前研究发现,ISR的机制研究涉及内皮细胞/平滑肌细胞增殖、炎症反应和新生动脉粥样硬化等[10]。ISR与多种因素相关,包括支架植入的类型、长短,术者的操作,病变的严重程度,患者本身疾病及与心血管病危险因素相关,如血脂异常、吸烟、糖尿病等[11]。其中,血脂水平与CHD尤其是急性心肌梗死密切相关,更值得关注[12]。已有多项研究表明,高LDL-C是PCI术后ISR的危险因素[13,14]。因此,世界各国指南均推荐积极控制PCI术后血脂水平,尤其是LDL-C水平[15,16]。然而,对于LDL-C达标的PCI术后患者发生ISR的危险因素尚未明确。在LDL-C达标的基础上,除LDL-C之外的血脂成分是否与ISR相关也少见报道。

RC是除了LDL-C和HDL-C之外的胆固醇,主要包括中密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇,已被证明是心血管疾病独立危险因素之一[17]。RC代表着心血管疾病的残余风险。临床观察发现,即使有些患者LDL-C处于极低的水平,但仍有心血管事件的发生[18]。由此推测得知,残余心血管风险是导致这些患者发生不良事件的重要因素之一。RC是否与LDL-C达标的PCI术后患者远期ISR的发生相关,尚需要更多的临床证据阐明,故本研究通过回顾性病例对照研究探讨该问题。本研究结果显示,年龄、糖尿病、吸烟、TC、RC、支架植入个数、支架总长度、多支病变在ISR组和non-ISR组间比较存在差异。有研究表明,糖尿病、血脂及冠脉病变严重程度均为ISR的危险因素,这与本研究结果一致[2,13]。根据RC值将患者进一步分为4组,发现RC值越低,ISR的发生率越低,相关分析提示RC与ISR存在正相关。最后,ROC曲线与多因素logistic回归分析确定了RC是ISR的独立危险因素,RC>0.47mmol/L患者的ISR风险是RC≤0.47mmol/L患者的3.416倍。

残余心血管风险越来越被研究者重视。尽管目前临床诊疗中将降低LDL-C这一目标值作为首要任务,但仍有部分患者在LDL-C达标的情况下发生心血管事件。可能原因有:(1)LDL-C可能需要进一步下降,用以进一步减少心血管事件;(2)残余心血管风险可能在此过程发挥重要作用,可能需要制定血脂控制的次要标准。正常情况下,RC的值不应该超过0.8mmol/L。本研究结果显示,对于PCI术后的患者即使LDL-C已经达标,为了防止ISR的发生,RC的值应该不超过0.47mmol/L。本研究仍有一些后续问题需要深入探讨,如PCI术后患者的LDL-C水平是否需要进一步下调,如何确定最佳截断值,对于LDL-C极低水平的PCI术后患者,RC是否仍然与ISR相关,这些都需要进一步研究。

综上,LDL-C达标的PCI术后患者RC与ISR存在相关性,且RC是PCI术后发生ISR的独立危险因素,为进一步减少LDL-C达标的PCI术后患者ISR的发生,建议RC值不超过0.47mmol/L。但本研究仍存在以下不足:(1)本研究为单中心、小样本量回顾性分析,存在样本量小、选择偏倚等局限性;(2)RC值是通过计算获得,并未直接检测,并且本研究纳入的患者LDL-C以1.8mmol/L为目标值,而最新的一些研究和指南可能推荐将1.4mmol/L作为LDL-C的目标值;(3)限于样本量及临床资料完整性的问题,无法对所有临床可能影响ISR的变量纳入分析。但本研究仍然为临床ISR的防治提供了新的思路,我们将在后续研究中完善试验来验证该结论。