早期肺鳞状细胞癌和肺腺癌患者立体定向放射治疗后的预后对比

何志杰

非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)是一种死亡率很高的恶性肿瘤。肺鳞状细胞癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)和肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是NSCLC的常见亚型[1]。大约四分之一的早期肺癌患者在医学上不适合肺叶切除术[2]。立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)仅推荐用于不能手术的早期肺癌患者[3]。国内学者报道,早期原发性NSCLC患者的手术和SBRT比较,其总生存期和局部控制率相近[4]。

既往报道,Ⅲ期NSCLC患者放疗后LUSC和LUAD在复发模式上有显著差异[5]。但对于早期NSCLC患者SBRT 后LUAD 和 LUSC复发状况的差异,目前国内少见报道。本研究比较了 SBRT 后 LUAD 和 LUSC 的复发模式,以评估组织学类型对早期NSCLC患者SBRT后预后的影响。

资料与方法

一、研究对象

2014年7月～2018年4月行SBRT治疗的早期NSCLC患者266例。本次研究发现经医院伦理委员会审查通过(20140426)。

纳入标准：①Ⅰ期 ～Ⅱ期NSCLC。② 经胸部穿刺活检后病理确诊LUAD或LUSC。③ 临床资料完整。④卡氏评分(Karnofsky,KPS)>60分。⑤ 年龄≥18周岁。

排除标准： ①拒绝手术。② 既往半年内接受过抗肿瘤治疗。③ 随访失访。

二、研究方法

应用回顾性研究方法。通过收集早期NSCLC患者病历资料对其进行调查。根据患者的组织学类型将其分为LUSC和LUAD两组患者,对比分析两组的临床资料。

三、SBRT操作方法

放射治疗操作： 使用真空负压袋固定患者体位,患者平静呼吸状态下行螺旋CT模拟机(飞利浦BrillianceTMCTBigBore大孔经模拟定位机)增强扫描/普通平扫(47例),增强扫描/4D平扫(219例),由第4颈椎上缘扫描至第2腰椎下缘,层厚5mm,对患者的病灶呼吸度进行CT模拟透视,并记录,观察重点包括小病灶活动度、大体肿瘤靶体积(internal gross tumor volume,IGTV)。10%为4D-CT扫描的呼吸时相间隔。对比纵隔窗和肺窗,同时参考前胸部PET-CT或CT结果,勾画IGTV。针对最大截面直径>4cm的病灶,可通过增加照射次数、降低单次剂量的方式来满足治疗需求。

放射治疗剂量：治疗以100%等剂量线覆盖100%IGTV,80%等剂量作为处方剂量覆盖95%PTV,照射剂量5～15Gy/次,照射次数(4～10)次。生物等效剂量(biological equvalent dose,BED)(57.6～150.0)Gy,中位100Gy。双肺V20<20%,双肺平均剂量(1.6～7.7)Gy,中位3.7Gy。最大剂量,心脏<30Gy,食管<30Gy,脊髓<25Gy,支气管和气管<50Gy。胸壁V30<70cm3。应用 Varian Trilogy-SN5387直线加速器或Elekta SynergyTM 6MV X线6～14个野共面等中心照射。

效果评估：SBRT 之后,每隔 2 或 3 个月进行一次 CT 扫描,直到 6 个月。此后,至少每 6 个月进行一次胸部和上腹部 CT 扫描。必要时对大脑进行 FDG PET 和 MRI 或 CT 扫描。局部复发(local recurrence,LR)的诊断采用连续 CT 扫描结合 FDG PET 和/或活检。扩散到胸膜被认为是远处转移(distant metastatic,DM)。

四、数据的收集和整理

应用培训好的调查员从患者病历中收取需分析数据。

(1) 人口统计学等数据：包括年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)等。

(2) 既往病史和家族史等：包括既往病史,合并症、脑卒中史、肺癌家族史、胸部手术史等。

(3) 肺功能检测： FEV1、FEV1/FVC。

(4) 实验室检测资料： 主要为血红蛋白等。

(5) 病情评估： 包括病情状况、卡氏评分、活动状态(performance status,PS)等。

(6) 临床病理特征等资料： 包括肿瘤直径、肿瘤位置、临床分期、分化程度等。

(7) 各种治疗参数： 主要包括治疗方案,治疗剂量等。

(8) 患者的生活方式调查： 主要包括各种生活方式情况、吸烟、饮酒等。

(9) 预后随访： 患者SBRT后随访时间(17～96)个月,中位时间61个月。本次研究终点为患者的5年总生存期(overall survival,OS)、无进展生存时间(progression free survival, PFS)、LR、DM。

五、统计学分析

结 果

一、患者一般资料

患者一般资料列示于(表1)。 较之于LUAD (肺腺癌)组,LUSC(肺鳞状细胞癌)组的男性比例较大,肺癌家族史比例较大,患者吸烟比例较大,差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1 患者一般资料

二、NSCLC患者预后

本研究对象266例NSCLC患者中,有5年总生存期(OS)的患者为169例,死亡97例,总生存率63.53%; 5年无进展生存期(PFS) 患者为139例,无疾病进展生存率52.26%;按LUAD和LUSC分组后的各组患者5年预后列示于(表2)。较之于LUAD组,LUSC组的5年生存率(OS和PFS)均明显偏低,经卡方检验和Logrank检验,均有P<0.05。两组的Kaplan-Meier生存曲线(OS、PFS)(见图1)。

图1 NSCLC患者LUAD、LUSC两组的Kaplan-Meier生存曲线

表2 早期NSCLC患者的5年预后[n(%)]

5年LR 40例,LR率15.04%;187例LUAD患者5年LR 18例,LR率9.63%;79例LUSC患者LR 22例,LR率27.85%。两组比较(χ2=14.434,P<0.001); 5年DM 56例,DM率21.05%。187例LUAD患者5年DM 40例,DM率21.39%;79例LUSC患者5年DM 16例,DM率20.25%。两组比较(χ2=0.043,P=0.835)。

三、早期NSCLC患者预后的影响因素分析

由上述预后比较分析知,两个组的OS率、PFS率、LR率等3项预后指标差异有统计学意义,遂进一步分析其影响因素。

建立Cox比例风险回归模型,以本研究资料为样本,分别以早期NSCLC患者预后(OS、PFS)情况为因变量,赋值“死亡”(OS的死亡,PFS的进展)=1,生存=0,生存期数据=t。按临床人员的要求和建议,选择了包括年龄、性别、肿瘤直径、组织学类型等多个指标作为自变量。回归过程采用逐步后退法,以进行自变量的选择和剔除,设定α剔除=0.10,α入选=0.05。 以局部复发为因变量,赋值复发=1,未复发=0 ,其它参数和方法同上,进行Cox回归。对应的变量(自变量和因变量)的赋值(见表3)。

表3 Cox回归赋值表

回归结果：(1) 年龄大、男性、肿瘤直径大、组织学类型为LUSC是早期NSCLC患者5年OS的危险因素(P<0.05),HR分别为1.201 、2.245 、1.378、1.804(见表4)。(2) PS评分高、肿瘤直径大、组织学类型为LUSC是早期NSCLC患者5年PFS的危险因素(P<0.05),HR分别为：1.876、1.205、1.973(见表5)。

表4 早期NSCLC患者5年OS的影响因素

表5 早期NSCLC患者5年PFS的影响因素

(3) 肿瘤直径大、组织学类型为LUSC是早期NSCLC患者5年局部复发的危险因素(P<0.05),HR分别为1.273 、2.249(见表6)。

表6 早期NSCLC患者5年局部复发的影响因素

讨 论

研究结果显示,LUAD和LUSC患者在临床特征上存在极大差异。LUAD患者具有更高的吸烟率。国外研究认为,吸烟和LUSC的高风险有更密切的联系[6]。在流行病学、遗传学和分子水平上,从不吸烟者中发生的肺癌被认为与吸烟者中的肺癌有本质上的不同[7]。

手术切除的Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者中,LUAD和LUSC的OS无差异[8]。有报道显示,LUAD患者预后差于LUSC患者。LUAD比LUSC有更高的淋巴结转移风险[9]。研究表明, NSCLC患者中程序性细胞死亡蛋白1配体1(programmed cell death protein 1 ligand 1,PD-L1)的表达越高,越有可能受益于抗PD-L1免疫疗法。PD-L1在LUSC的表达高于LUAD[10]。SBRT后LUSC患者的OS率和PFS率均低于LUAD患者。在ⅠA期肺癌患者中,LUSC比LUAD预后更差[11]。LUAD和LUSC的基因组改变可以解释它们总生存率的差异[12]。来自LUSC的11个基因和来自LUAD的8个基因分别被确定为患者存活率的候选核心基因[13]。hsa_circ_0001073和hsa_circ_0001495可以分别作为LUAD和LUSC的诊断/分型标志物[14]。而从表1中可以看出,相较于LUAD,LUSC具有更高的肺癌家族史率,提示LUSC发病更多受到基因遗传方面的影响。基因集合富集分析显示LUAD基因主要参与免疫相关途径,而LUSC基因与同源重组缺陷相关[15]。研究结果显示,使用新的第8版AJCC/UICC分期系统,气腔扩散(spread through air spaces, STAS)是Ⅰ期LUAD患者的独立预后因素,但与LUSC预后无关[16]。UBE2D1 RNA表达在LUAD中是一个独立的不利预后指标,但在LUSC中不是[17]。国内学者报道,与LUAD相比,LUSC可能是更恶性的类型[18]。

高达1/6的早期NSCLC患者在SBRT后将发展为孤立性复发/局部复发[19]。本次研究结果显示,LUSC患者的LR风险高于LUAD患者。对于采用SBRT治疗的医学上不能手术的早期肺癌,与LUAD相比,LUSC的局部失败率更高[20]。LUSC患者和LUAD患者LR风险的差异可能与其预后标志物的差异有关,提示两者之间存在着基因层面的不同。血管侵犯可预测ⅠA2-ⅠB期LUAD的复发,但不能预测LUSC的复发[21]在NSCLC患者血浆中检测到1141种内源性代谢物(包括809种脂质),其中LUAD组与LUSC组相比,16种内源性代谢物增加,3种内源性代谢物减少[22]。

在Ⅰ期NSCLC患者中,只有60%～70%克服了5年生存障碍,而在Ⅱ期则降至35%～40%。死亡率如此之高的原因几乎总是疾病的复发[23-24]。肺癌最常见的亚型, LUAD和LUSC,具有截然不同的生物学特征,但它们通常被类似地治疗,并被一起归类为NSCLC[25]。LUAD和LUSC这两种亚型,提供给患者的放射治疗范例没有不同[26]。本次研究在对早期LUAD和LUSC患者进行比较后,发现其预后存在显著差异。LUSC 组的LR 率高于 LUAD 组。这一结果表明,局部控制的治疗策略对 LUSC 组的癌症控制比 LUAD 组更重要。指南中没有规定根据肿瘤组织学使用不同的处方剂量,这是本研究的新发现。对LUAD和LUSC两种亚型应该分开分析,以便在将来提供更精确的治疗。对于具有不同临床和病理特征的NSCLC患者,采用相同的随访策略可能是不可取的。充分考虑这些因素将有助于临床医生对不同复发动态的NSCLC患者制定详细的随访策略[27]。