应用竞争风险模型探索影响慢性阻塞性肺疾病营养不良因素的分析

李意云 蒋樟健 杨杰华 郭敏 杨超华

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的异质性疾病,主要表现为慢性呼吸道症状[1]。17%至83%的COPD患者存在营养不良状态,严重影响患者预后[2-4]。营养不良会加重患者的呼吸困难,增加急性加重风险和死亡率[5, 6]。因此,寻找COPD患者营养不良风险预测因子具有一定积极意义。在营养不良影响因素及发生风险评估中,通常采用Logistic回归、Kaplan-Meier法(K-M)及Cox比例风险回归模型[7],这些模型将确诊营养不良前死亡记为删失事件,可能会导致低估或高估营养不良的发生风险[8-9]。而竞争风险模型则把研究终点区分为兴趣事件和竞争事件,可以更精确预测结局事件发生风险[10]。本研究旨在应用竞争风险模型探索影响COPD患者营养不良因素,进而为COPD的诊疗及临床决策提供科学依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2021年1月至2022年12月于梧州市红十字会医院呼吸与危重症医学科诊断为COPD患者的病历资料,共纳入271名患者。纳入标准：(1)符合《慢性阻塞肺疾病诊断指南》标准[11],经胸部CT和肺功能检查确诊为COPD。(2)患者意识清醒,无沟通障碍。(3)有完整的随访数据。排除标准：(1)接受肠外营养支持者。(2)合并肝肾功能异常者。(3)合并如恶性肿瘤,活动性结核,甲状腺功能亢进等影响营养状况的疾病者。本研究已取得梧州市红十字会医院伦理委员会审核与批准(LL2023-96)。

二、主要变量

参考国内外有关文献并结合临床专家意见,共纳入20个变量,包括年龄、性别、体质指数(BMI)、高血压史、糖尿病史、是否使用呼吸机、一年内急性加重次数、慢阻肺评估测试问卷(CAT)评分;生化指标包括总蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白、血红蛋白、红细胞计数、血钠、血氯、血钾、白细胞计数、总淋巴细胞计数,除白蛋白为随访期间检测结果,其余指标均为入院时检测结果。

三、结局事件

根据患者的生存状态和营养不良状况,本研究将结局分为3种：(1)兴趣事件为COPD患者发生营养不良(以血清白蛋白值<35g/L为标准[11])。(2)竞争事件定义为阻止兴趣事件发生的事件,即患者发生营养不良之前死亡。(3)在随访结束后未发生营养不良的患者记为删失。生存时间定义为诊断COPD到发生营养不良、末次随访或研究截止日期所经历的时间,对于竞争事件,随访时间定义为诊断COPD到死亡经历的时间。

四、统计学方法

结 果

一、患者一般特征

共纳入271例COPD患者资料,中位随访时间为334(1～361)天,其中5例在随访期间死亡,87例发生营养不良,179例删失(见表1)。年龄、是否使用呼吸机、一年内急性加重次数、CAT评分、总蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白、血红蛋白、红细胞计数、血氯、血钾和白细胞计数在3组间的差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 患者一般特征及结局分布[M(P25, P75)/n(%)]

二、竞争风险和Cox回归单因素分析

由于以白蛋白进行分组,因此不再对该变量进行单因素分析。单因素分析结果(见表2),在竞争风险和Cox单因素分析中,具有显著差异的变量相同,包括总蛋白、前白蛋白、血红蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、红细胞计数、白细胞计数、血氯和血钾,提示这9个变量与COPD患者发生营养不良相关。

表2 竞争风险和Cox回归单因素分析

三、竞争风险和Cox回归多因素分析

在竞争风险模型中,兴趣事件为营养不良(n=87),而在未观察到营养不良之前死亡被定义为竞争事件(n=5),在随访结束后未发生营养不良的患者被作为删失处理(n=179)。为排除各指标之间的影响,经共线性诊断(表3)血红蛋白和血钾存在多重共线性(VIF>10,变量容忍度<0.1),故将二者排除,最终将上述7个差异变量分别纳入竞争风险和Cox回归多因素模型中。结果(如表4)所示。2个模型均显示总蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者发生营养不良的预测因素。

表3 共线性诊断

表4 竞争风险和Cox回归多因素分析

四、营养不良累积发生率

分别采用K-M法和竞争风险模型计算本研究兴趣事件营养不良CIF。如(图1A)所示,K-M法得到的CIF为33.92%,高于竞争风险模型得到的CIF为32.10%,表明未考虑竞争事件会高估COPD患者营养不良的发生率。为了进一步明确不同因素对营养不良累积发生率的影响,以上述分析中筛选获得的独立预测因素分别构建竞争风险模型,获得兴趣事件和竞争事件的累积发生率(见图1B-D)。图例中的1和2分别表示营养不良累积发生率和累积竞争风险事件发生率。从营养不良累积发生率来看,总蛋白<63.7g/L、前白蛋白17.40.05)。以上表明,在控制了竞争风险事件后,不同变量水平下COPD患者营养不良累积发生率具有显著差异。

图1 营养不良累积发生率

五、列线图个体化预测及验证

根据多因素分析结果,以总蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值作为预测因素构建列线图(见图2)。通过将患者的各项临床特征映射到上方标尺上,可以得到相应的分值,将各个分值相加计算出总分,最后将总分映射到下方标尺上,即可获得该患者在中位随访时间内发生营养不良的概率。其中,白蛋白/球蛋白比值对COPD患者营养不良的影响最大,其次为前白蛋白和总蛋白(图2)。ROC曲线显示(图3),白蛋白/球蛋白比值、前白蛋白和总蛋白的AUC分别为72.9%(65.0%～80.9%)、74.4%(66.5%～82.3%)、66.2%(58.3%～74.1%),以这三个变量构建的竞争风险模型AUC为85.3%(78.5%～92.0%),表明该模型的区分度较高。

图2 慢性阻塞性肺疾病发生营养不良风险列线图

图3 ROC曲线分析

讨 论

营养不良严重影响COPD患者的肺功能,同时也是COPD患者死亡的独立危险因素,因此预防和控制营养不良对改善病情、降低患者死亡率有重要意义。本研究根据白蛋白水平对COPD患者的营养状况进行评估,营养不良发生率为32.10%,利用竞争风险模型分析了COPD患者营养不良的影响因素,兼顾了营养不良发生前死亡的竞争事件,增加了分析结果的可靠程度。总蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是患者营养不良的预测因素,利用列线图量化了各因素对结局事件的影响,且具有较好的预测性能,提高了营养不良发生率的评估准确性,可以为临床决策和预后营养管理提供借鉴和指导。

总蛋白、前白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值、红细胞计数、白细胞计数和血氯与COPD患者营养不良有关,多因素分析结果显示总蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者发生营养不良的独立预测因素。总蛋白是成人营养不良的生物标志物之一[13]。研究表明,患者营养状况和COPD存在恶性循环的现象,表现为COPD疾病进展进一步破坏了患者的营养平衡,使患者体内总蛋白水平下降,延缓病灶修复,此外,总蛋白水平<60g/L时可引起肺功能、免疫功能受损[13, 14]。本研究发现总蛋白<63.7g/L时,COPD患者营养不良风险较高,与冯营利等[15]结果一致。前白蛋白代谢速度快,对营养状态的变化也较敏感,尤其是对于疾病过程中营养不良的患者来说,其在预后预测有很好的参考价值。前白蛋白的正常值为20～40mg/dL,其数值为10～20mg/dL时表示轻度营养不良,低于10mg/dL即表示严重营养不良[16]。因此可通过前白蛋白浓度来确定病人的营养状况和需要的营养支持。低前白蛋白水平则意味着患者的营养状况不佳,会影响到患者的生活质量和治疗效果。还有一些研究表明前白蛋白水平下降与COPD患者的肺功能退化、身体质量下降、肌肉丢失等有关系[17-19]。本研究发现前白蛋白低于17.4mg/dL时,COPD患者发生营养不良风险较高,提示处于该截断值时应及时采取营养支持,进而改善患者营养状况,降低预后不良事件发生率。本研究根据该指标的中位数进行划分,白蛋白/球蛋白比值低于1.5时,营养不良发生率增加,提示应采用个体化的饮食调整和营养补给来实现适当的营养支持治疗。较低的白蛋白/球蛋白比值与COPD患者的体力活动能力受限相关,白蛋白/球蛋白比值低于1.5表明患者可能出现肌肉萎缩,造成活动能力下降[20]。上述结果提示,在COPD患者中需要加强营养干预,可监测白蛋白/球蛋白比值来调整干预措施,以确保正常的肌肉质量。

在医学统计分析中,Logistic回归分析被广泛应用于影响因素研究,然而其只关注结局事件是否发生,并未考虑到出现该结局在时间上的变化,即无论结局事件发生在随访早期或晚期,均采用统一的处理方式[21]。K-M法和Cox比例风险回归则在Logisitc回归的基础上纳入了时间因素,但二者均排除了发生兴趣事件之前死亡的患者,而竞争风险模型考虑了发生兴趣事件前死亡的患者[22],能够更准确地评估兴趣事件累积发生率和发生风险。本研究采用K-M法和竞争风险分析了COPD患者营养不良的累积发生率,结果显示K-M法会高估营养不良发生率,这与K-M法未考虑竞争事件有关,与既往相关的竞争风险研究结论一致[23]。俞洪[7]回顾97例COPD患者的临床资料,通过Logistic回归分析发现,COPD患者营养不良危险因素包括一年内急性加重的次数、是否使用呼吸机、合并疾病种类,由于该模型未考虑时间变化,因此结果与本研究存在差异。本研究发现,在Cox回归分析和竞争风险分析中,单因素和多因素的差异变量均一致,总蛋白、前白蛋白和白蛋白/球蛋白比值是COPD患者发生营养不良的独立预测因素。Logistic回归计算了特定指标的瞬时风险,忽略了个体疾病发生时间可能受到其他因素的影响,而K-M法和Cox比例无法准确评估竞争风险存在的情况下兴趣事件的影响因素和发生风险。因此从统计方法的角度来看,有必要考虑患者发生营养不良的时间,将患者发生营养不良之前死亡作为竞争风险,以探究在时间因素和竞争事件干扰下COPD患者营养不良的影响因素和发生风险。

本研究存在一定局限性：首先,这是一项回顾性研究,缺少某些信息,如治疗方案、 用药剂量及用药周期等,可能存在结果偏倚;其次,纳入的病例是单中心的COPD患者,且样本量较小;最后,因本研究是首次尝试使用竞争风险模型对COPD患者进行营养不良风险的评估,今后仍需开展多中心、大样本量研究来验证该模型,以获得适用于广泛人群的预测指标和模型。

综上,总蛋白<63.7g/L、前白蛋白<17.4mg/dL和白蛋白/球蛋白比值<1.5是COPD患者发生营养不良的预测因素。当死亡作为竞争事件出现时,竞争风险模型比与K-M法和Cox回归模型更适用于评估COPD患者营养不良的累积发生率。本研究首次通过建立竞争风险模型探索COPD患者营养不良的影响因素和发生风险,这些结果可以更客观地评估营养不良的风险并为临床决策提供参考价值。