硼替佐米在多发性骨髓瘤患者维持治疗中的应用研究

程娜娜

（烟台市莱阳中心医院血液内科，山东 烟台，265200）

多发性骨髓瘤是一种以骨髓内多灶性增殖浆细胞为特征的肿瘤，是临床血液科中比较常见的一种恶性肿瘤，肿瘤细胞产生的单克隆性免疫球蛋白引起血清和尿的M 蛋白形成及异常沉积有关的临床表现，感染、肾功能不全、贫血等临床表现更为普遍。该病不仅对其生命安全造成威胁，还会增加患者的精神、家庭经济负担，故需要及时开展积极治疗以改善患者的临床预后[1-3]。现阶段对该疾病的治疗方法多选择诱导化疗或自体干细胞移植，虽然该疗法可减轻患者的症状，延缓病情，但患者整体生存期不长。而病情进展或病灶残留引起的肿瘤复发可对多发性骨髓瘤患者生存期、生存率等指标产生一定影响[4]。故对于系统治疗后获得完全缓解的患者提供维持治疗可有效提升缓解效果并延长缓解时间。硼替佐米是骨髓瘤治疗的突破性药物之一，属于可逆性26S 蛋白酶抑制剂，在真核细胞细胞质及细胞核中均可存在，对泛蛋白有降解作用并可维持稳定的细胞内环境，从而提升患者的临床疗效[5]。本研究选取2018 年5 月—2021 年5 月烟台市莱阳中心医院收治的开展维持治疗的多发性骨髓瘤患者48 例，分组分别给予来那度胺维持联合地塞米松治疗及硼替佐米联合地塞米松维持治疗，分析不同维持疗法的应用效果。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年5 月—2021 年5 月烟台市莱阳中心医院收治的多发性骨髓瘤患者48 例，对所有患者均实施维持治疗，按照随机数表法分为对照组与观察组，每组24 例。对照组男13 例，女11 例；年龄52～80 岁，平均年龄（66.85±3.24）岁；分期：Ⅱa 期2 例，Ⅲa 期15 例，Ⅲb 期7 例；M 蛋白分型：IgG 型9 例，IgA 型8 例，轻链型6 例，未分泌型1 例。观察组男14 例，女10 例；年龄53～79 岁，平均年龄（66.76±3.27）岁；分期：Ⅱa 期3 例，Ⅲa 期16 例，Ⅲb 期5 例；M 蛋白分型：IgG 型10 例，IgA 型6 例，轻链型7 例，未分泌型1 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已通过烟台市莱阳中心医院医学伦理委员会批准。所有患者对本研究内容、目的知情，自愿签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①生化、影像学及病理检查结果符合多发性骨髓瘤诊断标准[6]；②预计生存期超过3 个月；③近期无放化疗治疗史；④具有良好的配合度。

排除标准：①严重器质性病变；②对研究用药过敏；③精神疾病；④家族遗传病；④认知或沟通功能异常；⑤无法配合随访或失联。

1.3 方法

对照组给予患者来那度胺及地塞米松开展维持治疗，口服给药来那度胺胶囊（生产企业：Celgene International Sarl，批准文号H20130072，规格：25 mg×21 片），口服，25 mg/次，1 次/d，第1～14 天用药，3 周为一个疗程。地塞米松注射液（生产企业：成都天台山制药有限公司，国药准字H51020513，规格：1 mL:5 mg），静脉注射，20 mg/ 次，一次/周，治疗3 周为一疗程。

观察组给予患者硼替佐米及地塞米松开展维持治疗，硼替佐米（生产企业：南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20183401，规格：3.5 mg），皮下注射，单次给药剂量1.3 mg/m2，1 次/周，治疗3 周为一个疗程。地塞米松给药方法与对照组相同。

两组患者均需治疗5 个疗程及以上。

1.4 观察指标

针对不同组别患者的临床疗效、不良反应指标进行比较，同时对比分析维持治疗前、后不同组别患者肾功能、免疫功能指标。

（1）临床疗效结果分为显效、有效及无效，具体评定标准如下：经维持治疗患者实验室血、尿指标均呈阴性且维持时间至少达到6 周评定为显效；经维持治疗患者实验室血、尿指标均呈阴性且蛋白量降低至少50%则评定为有效；经维持治疗患者浆细胞总量增加且出现新病灶评定为无效。临床疗效=（显效+有效）例数/总例数×100%[7]。

（2）采集患者治疗前、治疗3 个月后的空腹静脉血样6 mL，常规离心获得血清，对血肌酐（SCr）及血尿素氮（BUN）等肾功能指标使用全自动生化分析仪予以测定；利用流式细胞仪对CD3+、CD4+及CD4+等免疫功能指标进行检测。

（3）不良反应：恶心呕吐、腹胀腹泻、虚弱乏力及血小板减少，总不良反应发生率=（恶心呕吐+腹胀腹泻+虚弱乏力+血小板减少）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 17.0 统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（）表示，两独立样本比较采用t 检验（方差齐）或t’检验（方差不齐），不符合正态分布的以M（IQR）表达，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组患者治疗前后肾功能、免疫功能比较

治疗前，两组患者肾功能与免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组肾功能指标及免疫功能指标中的CD8+低于对照组，CD3+、CD4+则高于对照组，且两组患者治疗后肾功能指标及免疫功能指标中的CD8+低于治疗前，CD3+、CD4+高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同组别治疗前后肾功能、免疫功能比较（）

表2 不同组别治疗前后肾功能、免疫功能比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.3 两组不良反应情况比较

观察组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 不同组别不良反应情况比较 [n（%）]

3 讨论

多发性骨髓瘤属于临床发病率和致死率均较高的恶性肿瘤之一，又被称为浆细胞骨髓瘤或者浆细胞瘤，是一种B 淋巴细胞淋巴瘤病变，该疾病具有骨髓象细胞增生异常表现，以及并发单克隆免疫球蛋白、轻链生成过量等特异性临床特征，仅有个别患者属于不产生M 蛋白的未分泌型多发性骨髓瘤病变。该疾病发生后可引起多发性溶骨性损伤等严重并发症，抑制正常免疫球蛋白的生成，导致治疗难度进一步增加，因此需要及时采取有效治疗以免导致其生存率及生活质量下降[8-10]。现阶段临床治疗该疾病主要是诱导巩固疗法，这可以延长生存期，改善临床预后，同时由于该疾病无法治愈，为患者提供维持治疗可有效控制病情进展[11]。

来那度胺在该疾病的维持治疗中应用较多，该药物的间接免疫、细胞毒性作用明显，可抑制肿瘤细胞的增殖，促使人体细胞周期出现停滞，通常停滞期在G0～G1 期，还可增加Fas 介导达到促进肿瘤细胞凋亡的作用。此外该药物可激活自然杀伤细胞活性、树突状细胞或T 细胞等，促进细胞因子分泌，导致肿瘤细胞尽快凋亡以抗癌[12-13]。同时来那度胺可通过阻断肿瘤血供来发挥抗新生血管的作用，从而抑制肿瘤。虽然来那度胺对多发性骨髓瘤的维持疗效良好，但由于该药物可降低患者中性粒细胞、血小板含量，导致其带来的血液学毒性及感染等不良反应风险较高，且价格较为昂贵，故应用局限性较大[14-15]。硼替佐米是可逆性蛋白酶抑制类药物，该药物可结合核转录因子-κB 受体以抗肿瘤，与来那度胺相比有更确切的抗肿瘤作用，其在该疾病的治疗中特异性较高，促进胰岛素样生长因子等表达下调，发挥对肿瘤细胞凋亡的促进作用；当患者体内的胰岛素样生长因子含量减少后，患者肿瘤细胞的激素耐药发生逆转，这使第二肿瘤得以预防，提升疗效[16]。同时硼替佐米还可提升肿瘤细胞促凋亡蛋白含量，良好抑制抗凋亡蛋白的分泌，以达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的。此外该药物的药代动力学在初期分布中速度较快，单次给药后能够在短时间内在组织中有效扩散，初始血浆分布的半衰期在10 min 以内，而消除半衰期则达到40 h 以上，且在1 h 内可发挥蛋白酶体的最强抑制作用，重复剂量用药后在72～96 h 可恢复到基础血液蛋白酶体活性状态[17-18]。该药物大部分可经肝药酶细胞素色P450 3A4、2C19 的氧化途径代谢，部分可经肝药酶细胞素色P450 1A2、2C9 等途径完成代谢。

本研究结果显示，观察组患者临床疗效相较对照组更高，而不良反应发生率则更低，与张敏[19]研究结果具有较高的一致性，提示硼替佐米在多发性骨髓瘤维持治疗中有良好的应用有效性与安全性；同时观察组患者肾功能、免疫功能的改善效果更确切，同吴仲林等[20]研究结果相似度较高，说明该药物的应用在恢复患者肾功能、免疫功能方面更加具有优势。多发性骨髓瘤患者发病后可导致T 淋巴细胞亚群紊乱，导致其CD8+上升，CD3+和CD4+下降，开展硼替佐米治疗能够更有效地发挥抗肿瘤作用，调节T 淋巴细胞亚群使其恢复平衡性；此外该疾病患者的轻链型免疫球蛋白可造成肾小管阻塞，对其肾功能造成损伤，给予硼替佐米维持治疗可对患者肾病慢性炎症进行抑制，对肾功能损伤进行有效修复，从而改善患者的肾功能及病情，获得理想的治疗效果。

综上所述，多发性骨髓瘤患者的临床维持治疗中给药硼替佐米治疗能够有效巩固患者的疗效并预防不良反应，同时对患者的肾功能、免疫功能也有确切的改善作用，在临床中有效性、安全性均较高，具有临床应用价值。