复发/难治外周T细胞淋巴瘤靶向及免疫治疗的研究进展*

李旭东,洪煌明 综述,林桐榆△审校

(1.电子科技大学医学院,成都 610054;2.四川省肿瘤临床医学研究中心/四川省肿瘤医院·研究所/四川省癌症防治中心/电子科技大学附属肿瘤医院,成都 610041)

外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphomas,PTCL)是由成熟T细胞及自然杀伤细胞(NK)组成的一组罕见的且异质性较高的淋巴瘤,占中国成人非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的25%,占欧洲和美国成人NHL的10%[1]。在最近的世界卫生组织的恶性肿瘤分类中,PTCL被分为外周T细胞淋巴瘤-非特指型(peripheral T-cell lymphomas-not otherwise specified,PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)、结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphomas,ENKTL)等34个独特亚型[2]。研究表明PTCL患者使用CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)方案后,客观缓解率(objective response rate,ORR)约为80%,其中完全缓解(complete response,CR)率为40%～50%[3-4]。虽然大部分PTCL患者对一线化疗敏感,但30%的PTCL患者治疗后仍会复发或无法获得缓解,称为复发/难治PTCL[5-6]。除ALCL外,其余的复发/难治PTCL患者的预后较差,中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)分别仅为3～4个月和5～6个月,复发后5年的生存率为20%～30%[7-9]。因此新型药物及治疗方案的探索尤其重要。目前多项研究表明新型的靶向及免疫治疗在复发/难治PTCL患者中显示出较好的治疗效果,本文对复发/难治PTCL患者新型靶向及免疫疗法的研究进展进行综述。

1 新型靶向治疗

1.1 达雷那新(Darinaparsin)

Darinaparsin是一种由二甲基化砷结合到谷胱甘肽组成的小分子有机砷化合物的新型线粒体靶向抗癌剂,与无机砷衍生物三氧化二砷相比,其能进一步提高砷的抗肿瘤疗效[10-11]。一项针对东亚的单臂的、开放标签的Ⅱ期多中心临床研究证明了Darinaparsin治疗复发/难治PTCL有较好的疗效[12]。该项试验共招募了65例患者,病理亚型为PTCL-NOS、AITL、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阴性ALCL。所有患者接受过≥1次的既往全身化疗方案后复发或对其耐药,57例可评估的患者接受Darinaparsin治疗6个周期后ORR为19.3%,其中37例PTCL-NOS患者ORR为16.2%,17例AITL患者ORR为29.4%,3例ALK阴性ALCL患者均无缓解。该研究的中位PFS为3.3个月,中位OS为13.7个月,其中4例患者接受Darinaparsin治疗的OS超过1年。这些研究虽然显示Darinaparsin在PTCL治疗中体现了一定的抗肿瘤活性,但由于样本量较小,其疗效仍不确定,后续仍需大样本的前瞻性临床试验进一步验证其临床疗效。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)抑制剂

PI3K通路是与多种细胞功能相关的关键信号系统,如细胞存活、增殖和分化。PI3K与包括NHL在内的多种癌症的发病机制有关,常被认为是一个重要的治疗靶点[13-16]。

1.2.1度维利塞(Duvelisib)

Duvelisib是PI3K-δ和γ的双重抑制剂,研究发现其通过两种亚型来抑制淋巴瘤细胞的增殖[17]。Duvelisib首次在35例复发/难治T细胞淋巴瘤患者的Ⅰ期试验研究中显示,其ORR为50%,CR率为19%[18]。这些结果推进了评估Duvelisib单药在复发/难治PTCL患者的治疗效果的Ⅱ期前瞻性开放标签的Primo试验[19]。Primo试验对101例患者的中期评估显示,ORR为49%,CR率为34%,其中以AITL(67%)的ORR最高。近20%的患者因不良事件(adverse events,AEs)而停药,最常见的3级或以上AEs为中性粒细胞减少症、肝酶升高、皮疹和败血症。因此使用该药物时需仔细监测肝功能、感染等其他AEs。Primo试验结果体现了Duvelisib单药在复发/难治PTCL患者中的疗效,同时Duvelisib与其他靶向药物的联合治疗正在积极探索中,期待联合治疗能给复发/难治PTCL患者带来更好的疗效。

1.2.2特那利塞(Tenalisib)

Tenalisib也是一种新型高选择性的PI3K-δ和-γ抑制剂。针对复发/难治PTCL患者开展了一项Tenalisib的Ⅰ期剂量递增研究[20]。该研究纳入17例既往接受了3个治疗周期(中位数)的复发/难治PTCL患者,在该研究中接受每天两次Tenalisib治疗,初步结果显示在接受至少两个周期治疗的可评估的患者中ORR为57%(CR率为28.6%)。研究中3级及以上的AEs为肝酶升高、皮疹、中性粒细胞减少。由此可见Tenalisib治疗复发/难治PTCL的疗效明显,但目前研究结果尚不成熟,期待开展下一步临床试验深入研究其疗效和安全性。

PI3K抑制剂在PTCL亚型中的疗效需要在后续更大规模的临床试验得到证实。临床前研究的磷酸蛋白质组学分析揭示的多种潜在抗肿瘤机制可能为未来的合理组合治疗提供理论基础,目前Duvelisib与罗米地辛(Romidepsin)或硼替佐米在PTCL或皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)患者中的Ⅰ期联合研究正在进行中。

1.3 JAK激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)抑制剂

JAK是一类非受体酪氨酸激酶家族,现已发现4个成员,即JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK的底物为STAT,其被JAK磷酸化后发生二聚化,然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达,促进肿瘤增殖。JAK/STAT通路在许多T细胞淋巴瘤中被激活,代表了潜在的治疗靶点[21-24]。

1.3.1芦可替尼(Ruxolitinib)

Ruxolitinib是一种针对JAK1/2的抑制剂,JAK/STAT突变或激活其上游通路,可以在T细胞淋巴瘤中看到JAK/STAT通路的结构性激活[25]。一项以生物标志物驱动的Ⅱ期临床试验评估了Ruxolitinib对复发/难治PTCL或CTCL患者的疗效[26]。患者被分为3个队列:(1)JAK和/或STAT突变;(2)没有JAK/STAT突变但STAT3的免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)表达≥30%;(3)二者均无。研究结果显示48例患者的ORR为23%,队列1、2和3的ORR分别为28%、31%和12%。虽然3个队列中都观察到了治疗反应,但研究表明具有JAK/STAT突变的PTCL和CTCL患者的反应率更高且反应更持久。目前以JAK/STAT通路的生物标志物为肿瘤驱动的临床结果需要更多的研究得到进一步证实,在未来值得更多的关注。

1.3.2舍拉替尼(Cerdulatinib)

脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)是一种受体酪氨酸激酶,它在94%的PTCL中表达,是一个被大家关注的靶点[27]。在临床前研究中,SYK抑制剂有效地启动了T细胞淋巴瘤的凋亡并抑制了增殖[28]。Cerdulatinib是一种双SYK/JAK的抑制剂。最近在PTCL和CTCL患者中进行了Cerdulatinib的Ⅱ期临床研究[29],结果显示74例复发/难治T细胞淋巴瘤患者接受了Cerdulatinib治疗,在41例可评估的PTCL患者中ORR为34%,CR率为27%。研究显示3级或更高的AEs主要为脂肪酶升高、淀粉酶升高,这些AEs在没有临床胰腺炎的情况下发生,并可以通过减少剂量或者停药得到解决。

尽管JAK/STAT抑制剂具有高靶向性的特点,在复发/难治PTCT患者中表现出良好的抗肿瘤活性,但大部分患者最终都会耐药。越来越多的研究围绕寻找合适的生物标志物筛选符合条件的患者实现精准治疗。尽管JAK/STAT激活率很高,但Ruxolitinib和Cerdulatinib作为单一药物疗效有限。目前JAK/STAT抑制剂联合其他靶向药物的临床试验正在进行中。

2 免疫治疗

程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)是活化T细胞表面的受体蛋白,是免疫球蛋白超家族的成员。程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是PD-1的配体,在多种肿瘤细胞中表达。这两种蛋白结合向T细胞传递负调节信号,抑制T细胞活化、增殖和细胞因子生成,诱导T细胞凋亡,并使肿瘤细胞能够免疫逃逸[30-31]。目前免疫治疗已经彻底改变了许多实体肿瘤和血液肿瘤的治疗策略,最近其在复发/难治PTCL中也体现了较好的疗效[32]。

2.1 PD-1抑制剂

2.1.1纳武利尤单抗(Nivolumab)

Nivolumab是一种完全人源化的IgG-4的抗PD-1单克隆抗体。一项Ⅱ期临床研究[33]招募了10例复发/难治PTCL患者,包括6例AITL、3例PTCL-NOS和1例ALK阴性ALCL,经Nivolumab治疗后ORR为33%(2例CR),中位缓解持续时间(during of response,DOR)、PFS和OS分别为3.6、1.9和7.9个月。而有4例患者出现了过度进展,由于过度进展的发生率高、疗效中等和缓解持续时间(duration of response,DOR)短,研究被迫终止。有研究者认为这种快速的疾病进展可能与PD-1在某些肿瘤类型中作为肿瘤抑制因子有关,后面的临床研究需要进一步关注生物学上不同的亚组[34-35]。

2.1.2帕博利珠单抗(Pembrolizumab)

Pembrolizumab是第二种获批的靶向PD-1的人源化的抗PD-1单克隆抗体。KIM等[36]评估了30例接受Pembrolizumab治疗的复发/难治NHL患者的疗效,其中14例患者为ENKTL,ORR为44%(5例CR)。肿瘤细胞中PD-L1高表达的ENKTL患者(PD-L1表达>50%)的疗效高于低表达患者(67%vs.20%)。另一项研究招募了7例复发/难治ENKTL患者,经Pembrolizumab治疗后实现了57%的ORR(2例CR),DOR、PFS和OS分别为4.1、4.8和5.0个月。71.4%的患者出现了治疗相关的AEs,其中28.6%的患者有免疫性肺炎[37]。

2.1.3信迪利单抗(Sintilimab)

一项多中心单臂Ⅱ期研究评估Sintilimab治疗国内复发/难治ENKTL患者的疗效和安全性。该研究共有28例患者入选,所有患者接受治疗周期中位数为3的基于天冬酰胺酶的既往化疗方案后进展,初步研究结果显示ORR为75%,2年OS为78.6%,中位OS未达到。研究中大多数(71.4%)AEs为1～2级,其中最常见的AEs是淋巴细胞减少,没有患者因AEs而退出治疗[38]。

2.1.4杰诺单抗(Geptanolimab)

一项Ⅱ期临床试验(NCT03502629)评估Geptanolimab在复发/难治PTCL患者中的疗效和安全性。该研究在中国的41个中心进行,共招募了102例患者,其中41例为PTCL-NOS,23例为ENKTL,12例为ALK阴性ALCL,7例为ALK阳性ALCL,19例为其他PTCL亚型。纳入分析的89例患者的中位随访时间为4.06个月,ORR为40.4%,CR率为14.6%,部分缓解(partial response,PR)率为25.8%,DOR为11.4个月。PD-L1表达≥50%的患者从治疗中获益更大(ORR:53.3%vs25.0%;中位PFS:6.2个月vs.1.5个月)。25.5%的患者出现3级与治疗相关的AEs,最常见的是淋巴细胞减少症和血小板减少症。Geptanolimab在治疗ENKTL患者中表现出较好的结果,这可能与它是一种具有高水平PD-L1表达的肿瘤亚型有关。该项前瞻性临床试验评估了Geptanolimab在复发/难治PTCL患者中的疗效和安全性,结果表现出良好的前景和可控的安全性[39]。

2.2 PD-L1抑制剂

阿维鲁单抗(Avelumab)是一种针对PD-L1的选择性高亲和力人IgG-1单克隆抗体,它与肿瘤细胞上的PD-L1结合,从而阻断了PD-1和PD-L1之间的相互作用,导致T细胞的细胞毒性功能恢复。一项Ⅱ期研究评估了Avelumab对复发/难治ENKTL患者的疗效,研究共入选21例患者,ORR为38%,CR率为24%,中位PFS为2.7个月。治疗效果与肿瘤组织中的PD-L1表达水平显著相关,PD-L1的表达水平和免疫亚型可能有助于预测Avelumab的治疗效果[40]。还有几项正在进行的临床试验计划评估Avelumab在PTCL(NCT03046953,NCT03905135)中的疗效和安全性。

2.3 免疫检查点抑制剂联合治疗

卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是一种针对PD-1的人IgG-4单克隆抗体。阿帕替尼(Apatinib)是一种选择性血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂,将其与PD-1抑制剂结合,在治疗晚期肝癌患者中显示出较好的疗效和可控的毒性[41]。一项Ⅱ期研究评估Camrelizumab联合Apatinib在复发/难治PTCL中的疗效,研究共入选14例患者,包括4例PTCL-NOS、4例AITL、2例ALK阴性ALCL和4例ENKTL。初步结果显示ORR为36.4%,CR率为9.1%,中位PFS为5.47个月。2例ALK阴性ALCL患者对治疗有反应(1例CR,1例PR),该研究中大多数AEs为1～2级[42]。

复发/难治PTCL是一种高度异质性的淋巴瘤,PD-1/PD-L1在不同亚型之间的表达存在差异,并且与预后相关的临床意义不一致[43-44]。目前免疫疗法在基础和临床研究中快速发展,为复发/难治PTCL患者带来了希望[45-46]。而PD-1/PD-L1抑制剂的AEs也不应该被忽视,目前的研究结果表明与药物相关的毒性和免疫相关的AEs是可耐受的[47]。对于其他免疫检查点,如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3)和淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3,LAG-3),它们在PTCL中的评估仍处于临床前阶段,其疗效需要通过相关临床试验进行验证[48-51]。

3 小结和展望

PI3K抑制剂、JAK/STAT抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂等在治疗复发/难治PTCL患者中显示出良好的疗效和安全性。然而PTCL是一种高度异质性的NHL,如何选择治疗方案并预测其疗效、不良反应及耐药性,如何筛选出更多有效的分子生物标记物实现患者的精准化治疗等都需要后续的前瞻性临床试验进一步验证。多项利用新治疗策略来克服这些挑战的临床试验正在进行中,有望为复发/难治PTCL患者带来更好的治疗方案。