经导管动脉化疗栓塞术联合微波消融治疗原发性肝细胞癌患者疗效观察

聂春生,王玉峰,李士杰,侯英文,刘家

作者单位: 150081 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院介入科

原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)指肝细胞和肝内胆管发生的恶性肿瘤。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)为原发性肝癌的主要类型,占比达90%以上[1]。多数肝癌患者就诊时病情已至中晚期,不适合手术,临床常用导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治疗。该方案属于姑息性治疗,可在一定程度上延缓病情进展,改善患者生活质量,但也存在肿瘤细胞杀灭不彻底、易复发的缺陷[2-3]。微波消融技术为肝癌治疗的新方法,可局部损毁肿瘤病灶,杀灭肝癌细胞,弥补TACE治疗的不足[4]。既往已有学者报道,TACE联合消融治疗PLC患者可提高临床疗效,提高生存率[5]。本研究采用TACE联合微波消融治疗原发性HCC患者, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年10月—2021年12月哈尔滨医科大学附属肿瘤医院介入科收治的原发性HCC患者104例临床资料,男62例,女42例,年龄42～71(51.63±7.96)岁;单发病灶75例,多发病灶29例;病灶直径1.3～4.7(3.86±0.86)cm。采用随机数字表法分为TACE组52例、联合组52例。2组性别和年龄等资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准(201810-16),患者及其家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:病例均符合《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》[6]的诊断标准,且经组织病理学检查诊断为HCC, 患者无法手术或不愿接受手术治疗,最大肿瘤直径≤5.0 cm或多个肿瘤数之和≤3个且每个肿瘤最大直径≤3.0 cm,无远处转移,治疗前未接受任何化疗和放疗;无微波消融治疗禁忌证。(2)排除标准:①合并胆管扩张;②合并心、肺、肾器质性疾病;③先天性免疫功能缺陷或近期接受过免疫抑制剂治疗;④合并其他恶性肿瘤;⑤凝血功能障碍;⑥门静脉主干癌栓。

1.3 治疗方法 TACE组常规行TACE治疗:患者取仰卧位,常规消毒铺巾,右侧腹股沟区皮下及动脉鞘内给予2%利多卡因浸润麻醉。采用Seldinger技术穿刺右股动脉并置入5F动脉鞘管,经腹主动脉至肝动脉造影,观察肿瘤大小及血流供应情况;经导管灌注给药:洛铂(海南长安国际制药有限公司)50 mg、亚叶酸钙(青海夏都医药有限公司)300 mg和氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司)750 mg,加入生理盐水稀释混合后给药;再将2.6 F微导管超选入肿瘤供血动脉分支,将吡柔比星(深圳万乐药业有限公司)40 mg与碘化油(上海旭东海普药业有限公司)5 ml混合,缓慢注入肿瘤供血动脉分支;行二次造影,见肿瘤染色消失,结束手术。联合组给予TACE联合微波消融治疗:TACE方法同上;根据患者病变情况给予微波消融,右侧腹股沟区皮下及动脉鞘内予2%利多卡因浸润麻醉后常规消毒铺巾,使用南京亿高ECO-100A1微波治疗仪进行微波消融治疗:在超声引导下进针,开启冷凝循环,根据肿瘤大小和血流供应情况,调整消融功率40～60 W和消融时间5～10 min,热凝范围覆盖癌旁组织5 mm。在消融结束后,退出消融针并灼烧针道。

1.4 观测指标与方法

1.4.1 肝功能检测:术前1 d及术后1个月抽取患者空腹肘静脉血3 ml,分离血清,使用美国贝克曼库尔特公司生产的AU 5800 全自动生化分析仪及其配套试剂盒检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb),检测过程严格按照厂商说明书进行。

1.4.2 血清肿瘤标志物检测:上述血清使用瑞士罗氏公司生产的Cobas8000e801全自动生物化学发光免疫分析仪检测血清糖类抗原19-9(carbohydrate antigen19-9,CA19-9)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)和癌胚抗原(CEA),试剂盒购自上海威奥生物科技有限公司,检测过程严格按照厂商说明书进行。

1.4.3 T淋巴细胞亚群检测:上述血清使用美国BD公司生产的Accuri C6 FACSCanto 流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群,检测过程严格按照仪器说明书进行。

1.4.4 并发症:记录治疗后1个月患者感染、疼痛等并发症发生情况。

1.5 疗效评估 术后1个月参考实体瘤疗效评价标准[7]进行疗效评估。治疗后病灶消失为完全缓解;病灶基线长径降低≥30%为部分缓解;病灶基线长径无增长或降低<30%为疾病稳定;病灶基线长径增加或出现新的病灶为疾病进展。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 术后1个月,联合组总有效率为86.5%,高于TACE组的69.2%,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 TACE组与联合组患者临床疗效比较 [例(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between TACE group and combination group patients

2.2 2组治疗前后肝功能比较 治疗前,2组血清AST、ALT、TBil、Alb水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1个月后血清AST、ALT水平均较治疗前下降(P<0.01),且联合组低于TACE组(P<0.01);血清TBil水平较治疗前下降、Alb较治疗前升高,但2组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 TACE组与联合组患者治疗前后血清肝功能指标比较Tab.2 Comparison of serum liver function indicators before and after treatment between TACE group and combination group patients

2.3 2组治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治疗前2组血清CA19-9、AFP、 CEA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗1个月后,血清AFP水平较治疗前下降(P<0.01),且联合组显著低于TACE组(P<0.01),2组血清CA19-9水平较治疗前下降(P<0.01),联合组血清CEA较治疗前下降(P<0.05),但2组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 TACE组与联合组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较Tab.3 Comparison of serum tumor marker levels before and after treatment between TACE group and combination group patients

2.4 2组治疗前后T淋巴细胞亚群比较 治疗前,2组 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗1个月后2组患者CD4+、CD4+/CD8+均上升,CD8+均下降(P<0.01),且联合组CD4+、CD4+/CD8+高于TACE组,CD8+低于TACE组(P<0.01),见表4。

表4 TACE组与联合组患者治疗前后外周血T淋巴细胞亚群比较Tab.4 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets between TACE group and combination group patients before and after treatment

2.5 2组并发症比较 治疗1个月后,联合组并发症总发生率为21.5%,高于TACE组的15.4%,2组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 TACE组与联合组并发症发生率比较 [例(%)]Tab.5 Comparison of incidence of complications between TACE group and combination group

2.6 联合组典型病例治疗前及治疗后影像学变化 患者:男,59岁,因腹胀1个月,于2019年6月入院就诊,确诊为HCC患者,患者治疗前、治疗后CT及核磁共振影像学资料,见图1。

注:A.治疗前MR示肝右叶边界清晰类圆形病变;B.微波消融术治疗后CT可见高密度碘油沉积,周围见无强化低密度区;C.微波消融治疗1个月后CT可见病变缩小,高密度碘油影周边低密度影,未见强化。图1 联合组患者治疗前后影像学变化Fig.1 Imaging changes in patients in the combination group before and after treatment

3 讨 论

针对已错过最佳治疗时机的肝癌病例,临床常用TACE进行治疗,该治疗方案可有效阻断肿瘤供血动脉,降低肿瘤细胞活性,缩小肿瘤体积并促使病灶缺血坏死,从而延长患者生存期[8-9]。微波消融治疗为物理治疗方案之一,是利用射频的热效应及肿瘤组织对热量的敏感反应发挥治疗作用[10-11]。微波消融一方面可利用高频电磁波促使肿瘤病灶内带电离子碰撞、摩擦生热,另一方面也可促使水、蛋白质等极性分子运动摩擦生热,从而形成局部高热,促使肿瘤病灶凝固坏死[12-13]。此次结果表明联合组总有效率显著高于TACE组(P<0.05),证实TACE联合微波消融治疗原发性肝细胞癌较单一TACE治疗可显著提升疗效,这与既往报道相符。肝功能比较中联合组术后1个月血清AST、ALT水平显著低于TACE组(P<0.05),笔者认为这是由于TACE联合微波消融治疗对肿瘤细胞的杀灭效果更好,有利于解除肿瘤细胞增殖引起的肝功能损害,从而取得更好的肝功能改善效果。余守江等[14]对TACE联合微波消融治疗原发性肝癌的疗效进行观察,结果发现联合治疗较单一TACE治疗对患者免疫功能的改善效果更佳,且患者并发症更少,治疗总有效率更高,与本次研究结果较为相似。

AFP为肝癌诊断的常用肿瘤标志物,胎儿时期AFP水平较高,随未分化肝细胞、胃肠干细胞等AFP主要分泌细胞进一步分化,人体AFP水平逐渐降低至微量,仅在肝癌发生后肝癌细胞可大量生成AFP,导致血内水平上升[15-16]。本研究结果提示联合组治疗后1个月AFP均显著低于TACE组(P<0.05),从侧面证实联合治疗对肿瘤病灶的清除效果优于单一TACE。肝癌的发生、发展与机体免疫功能具有密切关联,肝癌患者自身普遍存在细胞免疫抑制情况,且随病情发展,T淋巴细胞亚群紊乱持续加剧[17-18]。CD4+可辅助调节吞噬细胞的吞噬功能,与机体免疫力呈正相关;CD8+属于毒性T细胞,参与机体免疫抑制,与机体免疫力呈负相关;CD4+/CD8+可反映受检者免疫细胞平衡状况,正常范围内比值越大说明患者免疫力越强[19-21]。本研究中联合组治疗后1个月CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均显著优于TACE组(P<0.01),表明TACE联合微波消融治疗可有效恢复患者T淋巴细胞亚群平衡,改善患者免疫力。笔者认为TACE联合微波消融治疗一方面可有效杀灭肿瘤细胞,减轻肿瘤细胞引起的免疫紊乱,另一方面微波消融治疗可促进病灶凝固,加速清除各类免疫抑制因子,改善患者的免疫应答能力,从而取得更好的免疫改善效果。杨立新等[22]研究了TACE联合微波消融治疗晚期原发性肝癌对患者T淋巴细胞亚群的影响,结果发现联合治疗方案对患者CD4+的改善效果优于单纯TACE治疗,该研究也说明联合治疗方案对患者免疫力的改善效果优于单纯TACE治疗。2组并发症发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),说明联合治疗与单一TACE治疗安全性基本一致。此次研究从T淋巴细胞亚群、肿瘤标志物、肝功能等多个方面观察了TACE联合微波消融治疗原发性肝细胞癌患者的有效性,但纳入样本较少,无法准确反映此类患者肿瘤标志物及T淋巴细胞亚群情况,需在后续研究中扩充样本予以完善。

综上所述,给予原发性肝细胞癌患者TACE联合微波消融治疗可显著改善患者免疫力及肝功能,降低血清肿瘤标志物水平,提升临床疗效,且安全性高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

聂春生;设计研究方案、实施研究过程、起草论文;王玉峰:实施研究过程、起草论文;李士杰:收集数据、数据分析;侯英文:实施研究过程、技术支持;刘家:论文修改、数据分析