川崎病儿童血清可溶性生长刺激表达因子2、同型半胱氨酸表达水平与心血管受损的关系分析

杨蜜,刘成桂,廖志勇,沈伟,吴舒懋,舒慧英

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种全身性小血管炎综合征,好发于6个月～5岁儿童,可累及心血管系统[1]。据文献报道[2],KD已取代风湿热,成为美国、日本、中国等国家儿童获得性心脏病及心血管并发症的主要病因。目前,临床多依据冠状动脉解剖形态是否异常,诊断KD患儿心血管受累情况[3]。近年来,有学者尝试使用血清学指标评估冠状动脉病变水平,以尽早预测KD患儿心血管受损状况,取得一定成果[4]。可溶性生长刺激表达因子2(soluble growth-stimulating expression factor 2, sST2)在评估心室重构及心肌纤维化中发挥重要作用[5]。同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)升高是冠状动脉病变的独立危险因素[6]。本研究回顾性分析104例KD患儿临床资料,以评估血清sST2、Hcy在KD患儿心血管受损中的应用价值,为临床尽早诊疗提供新思路,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2020年1月—2022年12月电子科技大学医学院附属妇女儿童医院/成都市妇女儿童中心医院KD患儿104例临床资料。KD患儿男66例,女38例,年龄8个月～4岁,平均(2.41±0.78)岁。患儿入院2周内完善超声心动图、选择性冠状动脉造影检查,参考《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[7]中相关标准,评估心血管受损情况,将冠状动脉扩张、小型冠状动脉瘤、中型冠状动脉瘤及巨大冠状动脉瘤纳入心血管受损组(受损组)37例(35.58%),并根据冠状动脉病变的解剖形态异常及其严重程度,再分为Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅴ级(Ⅰ级为冠状动脉正常);余为心血管未受损组(未受损组)67例(64.42%)。2组性别、热程≥10 d、诱因比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性;受损组患儿年龄低于未受损组(P<0.01),首次静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)时间≥10 d比例高于未受损组(P<0.01),见表1。

表1 受损组及未受损组KD患儿临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between the damaged and undamaged groups of pediatric patients

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:符合日本川崎病研究委员会2005年制定的诊断标准[8];年龄≤4岁;KD急性期;临床资料完整。(2)排除标准:伴EB病毒、腺病毒感染或药物过敏综合征、猩红热等发热性疾病;IVIG无反应;合并心、肝、肾、血液系统疾病。

1.3 血清sST2、Hcy水平检测:KD患儿在入院次日清晨采集空腹外周静脉血4 ml,离心留取血清待测。采用免疫荧光定量法(试剂盒由中瀚盛泰生物公司生产,货号E19V0753)检测血清sST2水平,采用循环酶法(试剂盒由日本日立公司生产,货号 SP42397)检测血清Hcy水平。

2 结 果

2.1 2组KD患儿血清sST2、Hcy水平比较 受损组患者血清sST2、Hcy水平均高于未受损组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 受损组及未受损组KD患儿血清sST2、Hcy水平比较Tab.2 Comparison of serum sST2 and Hcy levels between the damaged and undamaged groups of children

2.2 受损组冠状动脉病变严重程度临床分级不同KD患儿血清sST2、Hcy水平比较 37例心血管受损患儿中,Ⅱ级7例,Ⅲ级22例,Ⅳ级8例;血清sST2、Hcy水平Ⅱ级组<Ⅲ级组<Ⅳ级组(P均<0.01),见表3。

表3 不同临床分级KD患儿血清sST2、Hcy水平比较Tab.3 Comparison of serum sST2 and Hcy levels in children with different clinical grades

2.3 心血管受损严重程度与血清sST2、Hcy水平的相关性 经Spearman秩相关分析结果显示,血清sST2、Hcy水平与KD患儿心血管受损严重程度呈显著正相关(r=0.856、0.870,P均<0.001)。

2.4 血清sST2、Hcy水平对KD患儿心血管受损的诊断价值 绘制血清sST2、Hcy水平对KD患儿心血管受损的诊断价值ROC曲线,并计算AUC,结果显示:血清sST2、Hcy及二者联合预测心血管受损AUC分别为0.895、0.814、0.911,二者联合的AUC大于其各自预测(Z=2.453、2.331,P=0.014、0.020),见表4、图1。

图1 血清sST2、Hcy水平诊断KD患儿心血管受损的ROC曲线Fig.1 ROC curve of serum sST2 and Hcy levels in diagnosing cardiovascular damage in children with KD

表4 血清sST2、Hcy水平对KD患儿心血管受损的诊断价值Tab.4 Diagnostic value of serum sST2 and Hcy levels for cardiovascular damage in children with KD

3 讨 论

生长刺激表达因子2(growth-stimulating expression factor 2,ST2)可表达sST2及跨膜型ST2(transmembrane ST2, ST2 L)2种产物,ST2 L/白介素33(inter-leukin-33, IL-33)信号通路具有抑制心肌重塑的作用,而sST2能阻断ST2 L与IL-33结合,具有抑制ST2 L/IL-33信号通路的心肌保护作用[9]。近年研究发现,sST2不仅能反映心室重构严重程度,还能预测心力衰竭患者预后,在评估心肌损伤中具有重要作用[10]。目前,KD患儿心血管受损的诊断多依据连续超声检测,耗时较长,因此,本研究尝试应用血清sST2水平评估KD患儿心血管受损情况,为临床尽早发现心血管受累提供参考依据,并取得一定成果。

研究发现[11],炎性反应状态下,IL-33可随血管内皮损伤而释放,机体为维持自稳,释放过多的sST2,以中和游离的IL-33,使血清sST2水平升高。受损组血清sST2水平高于未受损组。相关研究表明,经超声诊断心血管受损的患儿在治疗前即存在较高sST2水平,血清sST2可能参与心肌细胞应激和纤维化过程,在心血管损伤进程中占据重要地位[12]。不仅如此,血清sST2水平对KD患儿心血管受损具有较高诊断价值,其Cut-off值为71.033 μg/L。考虑该结果与KD患儿炎性反应严重时,血清sST2大量分泌,病变累及心血管风险也越高有关。因此,在KD患儿入院早期可通过检测血清sST2,预测心血管受损发生情况,为尽早临床诊疗创造条件。

此外,Hcy具有内皮细胞功能损伤作用,其在血管损伤及冠状动脉病变评估中占据重要地位[13]。本研究中,受损组血清Hcy水平高于未受损组,提示KD患儿存在不同程度内皮功能损伤,使血清Hcy水平升高,心血管受损患儿内皮功能损伤可能更严重。近年有学者发现[14],KD并发冠状动脉病变可能与Hcy代谢的关键酶亚烯四氢叶酸还原酶基因突变相关,故Hcy可能参与KD并发冠状动脉病变进程。本研究结果显示,血清Hcy水平对KD患儿心血管受损具有较高诊断价值,其Cut-off值为8.280 μmol/L。提示血清Hcy在KD患儿心血管损伤发生发展中发挥一定作用,可能与其内皮细胞功能损伤机制有关,入院早期伴血清Hcy水平较高的患儿,病变累及心血管风险较高[15]。因此,临床在KD患儿入院后,应积极开展血清sST2、Hcy检测项目,以预测患儿心血管受损发生情况,尽早予以防控措施。

另有文献报道[16],KD患儿心血管受累还与年龄、首次IVIG使用时间有关,年龄越小的患儿各器官发育越不完善,心血管受疾病影响越大,首次IVIG使用越早则能尽早减轻KD患儿免疫异常激活,减轻心血管损伤。本研究也发现,受损组年龄低于未受损组,但首次IVIG时间高于未受损组,与上述报道一致。因此,对于KD患儿,入院后应积极制定治疗方案,及时予以IVIG治疗,对年龄较小的患儿,应严密监测冠状动脉病变,以及时发现心血管损伤。

除上述结论外,本研究还发现,冠状动脉病变临床分级不同的各组治疗前血清sST2、Hcy水平比较,均为Ⅱ级组<Ⅲ级组<Ⅳ级组,且治疗前血清sST2、Hcy水平与KD患儿心血管受损严重程度呈显著正相关。同时初步证实,血清sST2、Hcy可能均参与KD心血管损伤进程,对指导临床诊疗有利。因此,临床在发现KD患儿血清sST2、Hcy高水平时,应警惕严重的冠状动脉病变,并予以积极监测及干预措施,以改善患儿预后生存质量。然而,本研究样本量有限,上述结论还需后续大样本量前瞻性研究的论证。

综上所述,血清sST2、Hcy不仅能辅助判断KD患儿心血管损伤情况,还能评估冠状动脉病变严重程度,于KD临床诊疗有积极意义。

利益冲突：所有作者均声明无利益冲突

作者贡献声明

杨蜜:实施研究过程,资料搜集整理,分析试验数据,论文撰写;刘成桂:论文修改,论文审核;廖志勇:进行统计学分析;沈伟:提出研究思路,设计研究方案,论文修改;吴舒懋、舒慧英:资料搜集整理