重症肺炎相关生物标志物的研究进展

何梦，何正光

1.成都中医药大学医学与生命科学学院，四川 成都 610075；2.遂宁市第三人民医院呼吸与危重症医学科，四川 遂宁 629000

重症肺炎（severe pneumonia, SP）多呈快速进展性发展，可引起严重肺组织损伤，常导致急性呼吸衰竭，部分患者可同时合并败血症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征等并发症。SP 是进入重症监护病房的主要原因，病死率更高达25%～50%[1-2]。尽管临床试验方法、医疗技术和抗菌药物不断优化以提高其治疗效果，但由于人口老龄化的趋势仍在继续，SP 发病率、病死率仍然居高不下，给社会和家庭带来了巨大的医疗和经济负担。部分老年患者发病早期的症状较为隐匿，且症状和体征不典型，可能还存在认知障碍、胃肠道不适等多种并发症。临床上常用生物标志物及评分系统来判断SP 患者的病情严重程度及预后情况。其中，生物标志物在重症肺炎早期诊断、预后评估、治疗等方面，具有明朗前景并发挥重要的预测作用。本文就与重症肺炎诊断及预后相关的生物标志物进行综述。

1 常用生物标志物

1.1 血清降钙素原（procalcitonin, PCT）

PCT 是降钙素的前体，是一种无激素活性糖蛋白，在机体正常情况下由神经内分泌细胞产生（主要是C 细胞），含量极少，当人体受到严重感染或创伤时，血液PCT 浓度会急剧增加。因为PCT 在鉴别细菌性感染方面有较高敏感性和特异性，目前临床已广泛将其作为一个诊断细菌感染的重要标志物。PCT 可以预测重症肺炎患者病情严重程度及预后。当细菌感染时PCT 在细胞因子作用下不能分解成为降钙素，因此感染越严重，PCT 水平就越高。Lei J 等[3]的研究表明，PCT 升高是重症肺炎患者30 d 内死亡的独立因素，并且具有良好的病死率预测价值。对于住院患者，连续PCT 测量比单次测量对预后的价值和治疗成功的监控效果更好。在临床工作中经常通过动态复查PCT 水平评估感染严重程度及抗感染治疗效果。PCT 水平与病原体之间存在关系，对于判断感染细菌种类也有帮助。有研究发现，细菌感染引起的发热儿童的血清PCT 水平上升较病毒感染儿童明显，并认为PCT 可能有助于区分细菌和病毒[4]。此外，有研究表明革兰氏阴性菌感染患者的PCT 水平高于革兰氏阳性菌感染患者[5]。然而，这些研究大多基于感染源不同的败血症，这可能会影响研究结果。

1.2 C 反应蛋白（C-reaction protein, CRP）

CRP 为肝细胞所合成的非特异性期急性反应蛋白之一，细菌感染后6～8 h 开始升高，24～48 h 达峰值，通常在感染得到控制后一周内恢复正常，并且在病毒感染期间不会增加。CRP 广泛用于急性细菌感染患者的诊断和预后[6]。一项涉及7 个国家的研究表明，CRP 的增加与细菌性肺炎呈正相关，并与受病毒感染的肺炎呈负相关[7]。超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reative, hs-CRP）是使用更加敏感的方法检测CRP，与常规CRP 相比，检测低水平CRP 和微小变化，更加敏感[8]。此外，由于敏感性和特异性相对较差，仅应用一种生物标志物（可能2种或3 种）仍然不足以显示感染的情况，因此，临床上常将CRP 联合PCT 等指标对病情进行综合评估。

1.3 D-二聚体（D-dimer, D-D）

D-二聚体是体内高凝状态和纤维蛋白溶解异常的指标，是人体凝血系统中的特定降解产物，其水平变化可以反映炎症严重程度[9]，除了诊断和治疗纤溶系统疾病相关疾病外、对于溶栓治疗监测也有重要意义。炎症会影响凝血功能障碍，可以通过释放炎性细胞因子和抑制天然抗凝剂来刺激凝血系统和纤溶功能亢进。重症肺炎发生发展过程中，缺氧、炎症反应等因素会造成纤维蛋白溶解，凝血功能紊乱。有研究证实，与正常健康人群、一般肺炎患者相比，重症肺炎患者血清D-D 水平明显升高[10]，提示D-D 参与重症肺炎病理生理改变及病情进展过程。D-D 具有预测感染性疾病预后的潜在价值，但是有待进一步研究证实。

1.4 细胞因子

不同病原菌诱导的免疫系统活化产生的细胞因子和炎性因子多可导致肺损伤，在重症肺炎的发病机制中有着重要作用。炎症反应中的细胞因子，如可溶性白细胞介素-2R（soluble interleukin-2R,sIL-2R）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6)、 白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8）、白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等均参与重症肺炎的致病过程。郭佳林等[11]研究显示，重症肺炎患者及其预后不良者外周血IL-6 显著升高，说明其可以很好地鉴别重症肺炎并判断其不良预后。亦有研究发现，重症肺炎发生全身反应综合征或败血症，特别是脓毒血症时，血液中IL-6 水平明显升高，且升高的程度与病情严重程度及病死率有明显相关性，因此，通过动态观察血液中IL-6 水平可作为判断病情严重程度、疗效以及预后的有效指标[12]。

2 新型生物标志物

2.1 中性粒细胞-淋巴细胞比值（neutrophillymphocyte ratio, NLR）

NLR 是中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，是一种简单、易得的外周血生物标志物，是评估全身炎症反应的重要指标。近年来，关于外周血NLR 水平在感染诊断中的应用的研究越来越多。NLR 为许多癌症、心血管疾病、脓毒血症的患者提供有效的风险分层，NLR 水平升高与炎症相关性疾病的炎症严重程度相关。NLR 是新型炎症标志物，对CAP 疾病状态评价及短期死亡预测有重要价值。梁欢等[13]发现入院时NLR 增高对28 d 死亡风险具有良好的预测价值。此外，NLR 不仅可以早期评估SP 患者病情炎症程度及预后，也可为感染病原菌提供线索，有助于指导抗生素的使用。NLR 可用于预测败血症血流感染，并帮助区分不同的致病菌，但临床医生并未广泛接受它作为感染的确切标志物，目前相关研究仍需要大量临床研究来证实。

2.2 可溶性髓系细胞表达触发受体（solubie triggering receptor expressed on myelocytes, sTREM-1）

sTREM-1 为细胞膜受体，是由中性粒细胞、巨细胞和单核细胞上调表达的免疫球蛋白超家族的成员。研究提示sTREM-1 是感染性疾病（包括肺炎和败血症）存在的诊断标志物。当机体发生炎症时，sTREM-1 可在中性粒细胞和单核巨噬细胞表面选择性表达，其表达水平可以反映出机体的炎症程度并能进行病情评估。一项前瞻性研究表明：sTREM-1 在帮助诊断CAP 方面具有良好的效能，并且对判断CAP 严重程度以及预测临床预后等方面也起着重要作用[14]。

2.3 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor-21, FGF-21）

FGF-21 属成纤维细胞因子家族，是一种最新发现的代谢中枢调节因子，在两项独立大型随机对照试验中，FGF-21 与疾病严重程度密切相关，并被确定成为不良结局的早期预测因素[15]。有研究发现，FGF-21 对SCAP 患者不良结局的预测效果高于常规炎症标志物，即使经过多变量的调整，FGF-21的水平仍能独立地预测不良的临床效果[16]，国内的研究也得出类似结果。

2.4 血清可溶性CD14-ST（presepsin）

Presepsin 是在巨噬细胞表面发现的一种糖蛋白的碎片形式，在细菌脂多糖引发的炎症级联反应激活时释放，在近期研究中，它往往被认为是诊断败血症或癌症的突出标志物。presepsin 水平是急诊室或重症监护室败血症的有用标志物。李涛等[17]研究表明：血清presepsin 水平与老年重症肺炎病情程度密切相关，可作为有效预测老年重症肺炎的生物学标志物。

3 其他生物标志物

近年来，在基因组学、蛋白质组学和代谢组学的不断发展中，新技术被用于检测和研究生物标志物，以及涉及微生物组的疾病的诊断和治疗已成为研究热点领域。Lnc 长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一类非编码序列，已被证实参与疾病的调控，而某些lncRNA 也被证实与肺炎有关。相关研究证实在重症肺炎合并呼吸衰竭儿童的血清中lncRNA PVT1 的表达增加，证明了其对疾病诊断的临床价值，同时高表达的PVT1 与患者预后不良相关[18]。此外，趋化因子IP-10（interferoninducible protein-10, IP-10）、干扰素IFN-λ3（Interferon-λ3, IFN-λ3）、CC 型趋化因子17（C-C class chemokines 17, CCLl7）等可能也是导致重度/危重病毒性肺炎进展的关键因子。

4 总结与展望

重症肺炎的发生发展过程伴随着多种生物标志物的改变，包括血清生物标志物、肺泡灌洗液生物标志物等，均为重症肺炎的诊断提供了新思路。PCT、CRP、D-二聚体等传统指标因其简单易测、成本低等优点已广泛用于临床，新型生物标志物往往检测费用昂贵，因而应用受到限制。目前没有任何一个单一的指标具有很高的特异性和敏感度来诊断重症肺炎和评估预后，研究表明，多个指标联合评估的效率高于单一指标。同时，期待更多新型、高效、低成本的生物标志物应用于临床，并能建立对重症肺炎的预测模型。