缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的研究进展

刘红优，吉四辈

新乡医学院第一附属医院，河南新乡 453100

烟雾病(moyamoya disease，MMD)是一种发病机制尚未明确、以单侧或双侧颈内动脉末段及大脑前动脉、大脑中动脉起始段慢性进行性狭窄或闭塞为主要特征，并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病。该病由日本学者Suzuki和Takaku于1969年首先报道，颅底异常血管网在脑血管造影图像上形态酷似“烟雾”，故将其命名为“烟雾病”。MMD的烟雾状血管是颅底纡曲、增生和新生的穿支动脉血管，起着侧支循环的代偿作用[1]。越来越多研究发现，遗传、免疫、理化和环境等因素以复杂的方式共同参与烟雾病的发生发展[2]。烟雾病以缺血型最为常见，临床表现主要为不定期出现的短暂脑缺血发作(transient ischemia attack，TIA)或脑梗死。2013年AHA/ASA在《急性缺血性卒中患者早期管理指南》中提出改善侧支循环对急性缺血性卒中的治疗意义[3]。明确缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的始动和增生机制，促进颈外自发代偿血管的生成或提高其功能，有望成为缺血型烟雾病脑梗死预防和急性期治疗的新靶点。

1 缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的途径

脑的侧支循环从解剖学角度可分为三类，即Willis环、颅内微血管侧支循环(包括软脑膜和皮质下的侧支循环)和颅外侧支循环。从功能角度，Liebeskind[4]将脑血管的侧支循环分为三级，具体如下。一级侧支循环是指Willis环。二级侧支循环指机体已经存在的动脉血管，必要时可立即募集提供血流，主要通过眼动脉、软脑膜吻合支及其他相对较小的侧支与侧支吻合实现的血流代偿；多种神经体液机制参与二级侧支循环的募集，主要驱动力是压力梯度[5]。三级侧支循环指缺血区新血管生成或原有血管的成熟[6]。血管生成是一个生理过程，新的血管从先前存在的血管中产生，其主要刺激因素是缺血缺氧；而血管成熟是指预先存在的微动脉发育成熟为动脉，这是动脉闭塞之后，血管对组织遇到危险的适应过程，其主要刺激因素是压力梯度对血管内皮产生的剪应力[7]。

由于烟雾病的病理解剖学特点，快速充分建立二、三级侧支循环代偿对烟雾病患者维持和改善供血动脉狭窄或闭塞后的脑灌注极其重要[8-9]。颈外动脉颅内代偿的路径，主要包括：上颌动脉、脑膜中动脉和枕动脉的分支经颅底软脑膜和颅顶矢状窦蛛网膜颗粒密集区域向颅内缺血区反向灌注；面动脉、上颌动脉和脑膜中动脉与颈内动脉系统眼动脉的吻合；枕动脉通过乳突孔和顶孔与来自脑膜中动脉的硬脑膜小动脉吻合[4]。颈外动脉的分支 - 颌内动脉、面动脉与颈内动脉系统眼动脉的分支 - 滑车上动脉、眶动脉之间存在侧支吻合。如颈内动脉在眼动脉发出前出现严重狭窄和闭塞时，如果不能通过Willis环提供侧支循环，上述吻合支开放使血流通过，使颈外动脉血流经眼动脉反向供应颈内动脉[5]。

刘文华等[10]对成年型烟雾病侧支循环分布模式的研究发现，颈外动脉向颅内代偿通路在颅内外各级侧支代偿中占比随着Suzuki级别的升高而升高，全部出现在MMD中晚期。对于缺血型烟雾病患者，在铃木分期中晚期已建立颈外动脉向颅内的自发代偿，常见代偿途径包括颞浅动脉、脑膜中动脉与大脑中动脉终末皮质支沟通，上颌动脉与颅底皮质支沟通，枕动脉与枕叶皮质支沟通。

2 缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的形成机制

烟雾病患者狭窄血管的病理学改变有血管壁平滑肌细胞和成纤维细胞增生所致的血管内膜增厚、弹力层破坏和血管壁中膜退化[11]。缺血型烟雾病患者的颅内Willis环区域血管在进行性狭窄至闭塞的过程中，管腔内血液的压力和流速显著降低，使相应血管灌注区的脑组织出现缺血和缺氧。该病理变化刺激颅内外血管建立侧支循环[12]。一项对MMD儿童患者的大型队列研究发现，在明显的血流动力学损害之前脑皮质便会出现新血管形成，提示新血管形成是机体的积极应对反应，而非血管闭塞后的消极代偿[13]。

内皮细胞是与血管新生密切相关的细胞之一，神经细胞缺血缺氧诱导血管再生，包括原有的内皮细胞和骨髓来源内皮祖细胞的增殖[14]。以往人们认为内皮祖细胞形成新生血管只发生于人类胚胎时期，但近年来研究表明内皮祖细胞形成新生血管过程亦可发生于成人时期[15]。这为内皮祖细胞有可能参与缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿血管形成提供了新的理论依据。同时有研究发现，以TIA为特征的烟雾病患者外周循环中内皮祖细胞的数量显著高于动脉粥样硬化性脑血管病患者和健康人群，由此推测内皮祖细胞在缺血型烟雾病患者动脉生成和血管新生中起作用[16-17]。骨髓来源周细胞作为神经血管单位和血脑屏障的组成部分，在脑血流量控制和血管通透性调节中发挥着关键作用。它通过分泌细胞因子、生长因子、蛋白酶等信号途径参与缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的血管重建[18]。

血管生成受到多种细胞因子的调控，目前明确的血管生成刺激因子包括碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子[19-20]。而外泌体可通过上调促血管生成因子和下调抗血管生成因子来促进血管生成[21]。

3 缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的评估方法

缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的侧支循环虽可按Liebeskind三级分类法归类，但该分类方法不能充分反映缺血型烟雾病各种类型侧支循环的特点，如自发颈外动脉代偿的新生血管系统。临床上使用的评估方法有TCD、CT、MRI、CTA、MRA和DSA，可对烟雾病进行诊断和非定量评估，而单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、PET、氙增强CT(Xe-CT)、灌注CT(CTP)、动态对比增强磁共振(DSC)、动脉自旋标记(ASL)MRI、定量DSA等功能影像学技术可通过测量血流动力学参数评估侧支循环代偿功能[22]。SPECT、PET和Xe-CT定量准确，可能是最优的方法，常被用作参考标准，然而价格昂贵且有辐射损伤风险限制了其临床应用，而CTP、DSC、ASL-MRI和TCD更容易应用。其中CTP作为一种快速易行、多参数的成像方式，已被广泛应用于脑血流动力学评估，且经过对CTP参数进行机器学习进一步提高了CTP的应用价值[23-24]。近年来，ASL-MR由于其可重复、无辐射、无需静脉造影而被广泛用于MMD的评估[25]。

尽管传统DSA仍然是评估烟雾病严重程度的“金标准”，但不能充分反映MMD的血流动力学变化，定量DSA可以弥补这一缺点，但需要标准化DSA操作程序，以最大限度地减少注射速率和造影剂总量的影响[22]。

4 促进和改善缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的方法

目前临床实践中主要以颈外 - 颈内血供融通术来人为增加颈外动脉分支向颅内的自发性代偿[3,6]。他汀类药物除了能降低血脂、稳定动脉粥样硬化斑块、改善动脉血管内皮功能、抗血栓、抑制血管炎性反应，还能够通过诱导动脉血管内皮细胞活性生长因子(如一氧化氮)的合成和分泌，促进缺血区新生血管内皮细胞增生[26]。临床研究发现他汀类药物预处理与缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作的良好结局相关，可缩小脑梗死体积，改善患者预后[27]。

动物研究发现，dl-3-正丁基苯肽(NBP)能够促进血管内皮生长因子、血管生成素-1、CD34的表达，促进血管生成，改善脑微血管功能，诱导血管生成，改善神经行为恢复[28-29]。临床研究发现，dl-3-正丁基苯肽可提高外周血内的内皮祖细胞水平，而内皮祖细胞被认为是缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的始动因素之一[30]；丁苯酞还可改善颅内动脉狭窄患者的侧支循环，减轻氧化应激损伤，降低血清Hcy和CysC水平[31]。以上临床研究结果还需要大样本和多中心的试验进一步证实。

5 缺血型烟雾病颈外动脉自发代偿的临床意义

在大血管闭塞和症状轻微的患者中，缺乏侧支循环、更大的梗死体积与预后不良相关[32]。存在自发颈外动脉代偿的缺血型烟雾病患者脑梗死体积相较没有自发颈外动脉代偿的患者更小。长期随访研究显示自发颈外动脉代偿的血管重建效果日趋向好，同时自发颈外动脉代偿的程度直接决定脑血管的血流储备能力，也可影响血流动力学，良好的颈外自发代偿是预防缺血型烟雾病再发脑卒中的有效途径[33]。可见缺血型烟雾病良好的自发颈外动脉代偿与颅内血管的血流储备能力及脑组织血氧灌注水平密切相关，与颅内供血动脉的血流动力学状态存在关联，对维持和保证因供血动脉狭窄甚至闭塞所致脑缺血灶周围的血液供应极为重要[34]。

侧支循环代偿是否充分对于治疗方式的选择极为重要。尽管目前认为药物治疗对烟雾病治疗无效，患者更愿意接受外科血管重建术，但对于无症状的烟雾病患者，药物治疗仍是一线选择[35]。在改善颅内慢性缺血区灌注方面，缺血型烟雾病患者的自发颈外动脉代偿血供能够有效替代外科颈外 - 颈内血供融通术的部分甚至大部分治疗效果。缺血型烟雾病颈外动脉的自发代偿与外科手术相比，有其特有的优势：(1)自发代偿的侧支血管通路相比人工吻合的桥血管有更优良的通畅度和发育潜力；(2)在对缺血型烟雾病患者改善缺血区血氧供应、达到治疗效果的同时，自发颈外动脉代偿对颅脑正常的解剖层次和有效血脑屏障的影响会更小。如果通过对自发颈外动脉代偿影响因素进行分析和研究，发现精准促进和(或)改善颈外动脉自发代偿的药物或其他保守方式，则此种方式有望成为缺血型烟雾病继颈外 - 颈内血供融通术之外更安全有效的治疗方式。

6 展望

缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿的形成过程伴有脑血管再生和脑血流量的增加，对改善颅内缺血区脑组织的血氧灌注有重要意义，但对脑卒中急性期和慢性病程中治疗的指导意义及疾病预后的影响仍需进一步明确。近年来，缺血型烟雾病侧支循环代偿，特别是颅外向颅内的代偿引起了大家的重视，但促进和改善缺血型烟雾病自发颈外动脉代偿药物治疗方面的研究报道还比较少见。因此，进一步明确其始动和增生机制以及相关影响因素，促进自发颈外动脉代偿的生成并提高其功能，将有望成为缺血型烟雾病脑卒中预防和脑卒中后急性期治疗的新靶点。

作者贡献刘红优：文献总结，论文撰写；吉四辈：论文的选题、审阅及修订。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。