慢性颈痛与失眠相关性研究进展

罗 丹 李 静 陆 瑾 姜 珊 包小丽

1.南京中医药大学附属南京中医院，江苏南京 210001；2.南京中医药大学附属南京中医院针灸科，江苏南京 210001

慢性颈痛（chronic neck pain，CNP）是当今社会人群中的常见病与多发病，临床可表现为颈部酸麻胀痛、僵硬、活动不利等。临床发现CNP 患者常出现睡眠时间不足或睡眠质量不高等相关睡眠问题，失眠在颈椎病患者中发生率占40%～56%[1]。已有研究[2]证实，颈痛与失眠并存时，二者相互影响，严重危害患者身心健康。因此，颈痛与失眠相关性的研究以及CNP 合并失眠的病机探讨对指导临床有着重要意义。现将近年来CNP 与失眠相关性的研究进展综述如下。

1 CNP与失眠相互影响

1.1 CNP可能导致失眠

研究发现，CNP 患者失眠的发生率较高。粟胜勇等[2]对500 例颈椎病患者的颈痛症状与睡眠情况进行了相关性分析，结果显示颈椎病患者的疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）与匹茨堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）呈高度正相关。有研究[3]采用康奈尔肌肉骨骼疾病问卷对293 名护士的肌肉骨骼疾病和失眠严重程度进行调查，发现相较于右肩与右上臂疼痛，颈部疼痛的护士更容易出现失眠症状。综上可见，CNP 患者的颈痛症状可能是导致失眠的因素之一。

1.2 失眠可能加重CNP

近年来许多研究证明睡眠情况与疼痛相关，不佳的睡眠质量会进一步加重以CNP 为代表的慢性疼痛症状，二者相互作用、相互影响。Gerhart 等[4]对105 例慢性疼痛患者进行持续14 d 的结构化电子日记评估，发现与睡眠良好的患者相比，前一晚睡眠质量较差的患者第二天疼痛评分更高，身体机能更差，疼痛灾难性程度也更高。Yabe 等[5]对东日本大地震后生活在受灾区的2059 例志愿者进行睡眠障碍和颈部疼痛的调查，分析灾后第4 ～7 年的数据后发现，睡眠障碍与颈部疼痛显著相关，且睡眠障碍持续时间越长，颈部疼痛程度越重。由此可看出，睡眠质量的下降可能影响CNP 的预后，进一步损害身心健康。

2 CNP与失眠相关联的潜在机制

2.1 西医机制研究

2.1.1 单胺类神经递质紊乱 多巴胺（dopamine，DA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）在中枢神经系统中参与机体睡眠-觉醒调控[6]。5-HT 作为有抑制性的神经递质，可促进失眠患者的慢波睡眠产生，缩短入眠和浅睡时长，发挥促眠作用[7]，使用5-HT 合成抑制剂-氯苯丙氨酸一次性腹腔注射可使大鼠脑内5-HT 含量减少，于造模后26 ～30 h 达到几乎完全睡眠剥夺状态[8]。DA 为兴奋型神经递质，其分泌过多能提高觉醒水平、增加觉醒次数，使机体难以保持睡眠完整度[9]。而NE 则既对中枢神经系统产生兴奋作用，又可产生抑制作用，但以兴奋作用为主导[10]，减少睡眠时间。

5-HT、NE 同样是涉及脊髓下行抑制疼痛的神经递质[11]。当机体受到损伤时，5-HT 会从肠嗜铬细胞颗粒内进入到血液中导致血清5-HT 水平异常上调，并参与机体疼痛反应[12]。度洛西汀是一种5-HT 和NE 再摄取抑制药，联合星状神经节阻滞疗法治疗交感神经型颈椎病患者，其颈肩疼痛程度及睡眠质量均得以改善[13]。

2.1.2 炎症因子介导 炎症反应是颈椎退行性病变的产物，炎性因子释放又可加剧颈椎病各种临床症状。研究表明肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白细胞介素1β（interleukin 1β，IL-1β）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等炎症因子在颈椎间盘疾病中起到了重要作用[14]。其中TNF-α 能够导致椎间盘髓核脱水、弹性减弱，加剧炎症反应，并导致中枢痛觉敏感提高，其水平高低与疼痛程度相关[15]；PGE2在椎间盘退变的炎性组织中被释放，同时又能反过来促进椎间盘退变进程，它可提高机体对致痛因子的敏感性，激起痛觉[16]；IL-6 水平提高可加速细胞凋亡，加剧神经根超敏状态，诱发痛感和痛觉过敏[17]，是炎症细胞的主要调节因子之一。

睡眠方面，研究发现睡眠长期缺失可显著提高炎症标志物IL-6、IL-1β 及TNF-α 水平[18]。IL-6 和IL-1β 通过刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，共同作用于睡眠-觉醒周期[19]，同时IL-6 可影响5-HT 能系统，减少可参与调节睡眠-觉醒节律的血清素含量[20]。因此，炎症介质可能构成一种将睡眠障碍与慢性疼痛联系起来的机制，然而这两者间的直接因果关系尚需进一步研究证明。

2.1.3 褪黑激素分泌异常 褪黑激素是松果体分泌的主要激素，对人类睡眠调节具有重要作用[21]。通过外源性褪黑激素给药增强褪黑激素信号能够对失眠和睡眠紊乱产生有益影响[22]。此外，松果体细胞与颈上交感神经节的节后纤维形成突触联系，因而认为当颈上交感神经受到疼痛等刺激后引发褪黑激素分泌的异常，从而引起失眠[23]。

褪黑激素除了有利于睡眠外，还有抗炎、镇痛作用。Huang 等[24]在大鼠模型中发现，睡眠缺失大鼠血浆中的褪黑素水平明显降低，疼痛程度加剧，补充褪黑素能缓解疼痛，并且减少炎症因子分泌。研究证实褪黑激素可活化Th2 淋巴细胞，产生IL-4和IL-10 等抗炎因子，从而降低促炎因子水平，达到既改善睡眠又缓解疼痛的作用[25]。

2.1.4 脑供血不足 颈部疼痛等症状刺激或压迫交感神经、椎动脉导致椎动脉供血不足及自主神经功能紊乱，缩短患者睡眠时间，影响睡眠质量[26]。秦美影等[27]使用酸枣仁汤联合子午流注针刺法治疗颈椎病合并失眠患者，治疗后患者椎动脉舒张期血流速度、收缩期血流速度、平均血流速度明显增高，症状减轻。郭芳芳等[28]认为颈部动脉供血不足与睡眠障碍的发病密切相关，通过精灸疗法联合常规西药治疗后，患者颈内动脉、椎动脉血流阻力指数、搏动指数降低，颈内动脉收缩末期血流速度、舒张末期血流速度升高，并且PSQI 评分较治疗前明显降低，可见颈、椎动脉血流指标是反映颈椎病合并失眠较为重要的指标之一，为脑内供血不足可能成为CNP 合并失眠的发生机制提供依据。

2.1.5 遗传因素 近年来遗传因素也被提出可能是CNP 合并失眠产生的机制之一。Madrid-Valero等[29]对1176 对双胞胎使用PSQI 量表及问卷调查，拟合了一个以睡眠质量和慢性颈背痛为潜在因素的常见通路模型，统计分析后发现睡眠质量与CNP之间存在低至中等的遗传相关性。Andreucci 等[30]对1164 对双胞胎的睡眠与CNP 关联数据进行双向logistic 回归分析，结果显示睡眠质量与CNP 之间的关联部分受到遗传因素的影响。但迄今尚无研究发现哪些特定基因可能是睡眠与CNP 之间关联的基础，仍需进一步调查研究。

2.2 中医病机探讨

2.2.1 肝不藏血 肝藏血指肝脏具有贮血、调血及摄血之功。在中医学上认为，颈部筋络、筋膜、椎间盘皆属筋，筋为肝所主，肝是血气化生之所，肝血充盈才能濡养脏腑及筋脉。《素问·痹论》曰：“筋痹不已，复感于邪，内舍于肝”。《素问·金匮真言论》曰：“东风生于春，病在肝，其俞在颈项”。故肝藏血不足，血不能濡养筋脉，致筋骨失养，发为项痹；肝之藏血功能失调，血不化神、血不养神故夜不能眠。因此，肝藏血功能失调则出现项痛，痛扰神，则不寐。

2.2.2 肝失疏泄 肝主疏泄指肝气能够疏通和畅达全身，促进脾胃之气升降及精血津液运行输布等作用。《血证论·脏腑病机论》中记载：“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅。”中医学认为“气为血之帅”，气能行血，如肝的疏泄功能失司，肝气失于条达，则阻碍颈部经脉气血运行，发为项痹。《临证指南医案·卷六》所讲“悒郁动肝致病……疏泄失职”“恼怒肝郁，思虑脾伤，面黄脉涩，寤不成寐。”同样，肝失疏泄，则致肝气郁结，累及心神而发为不寐。故肝脏的疏泄功能正常，才可气机条畅，颈项津血运行通利，心神有所藏。

2.2.3 心肾不交 中医认为“久病及肾”“久病必虚”。项痹的病机为本虚标实，本即肝肾不足、气血亏虚、骨体失养；标是风寒湿邪侵袭，痹阻经络，气血瘀滞。《素问·至真要大论》曰：“诸痛痒疮，皆属于心”。《灵枢·五邪》云：“邪在肾，则病骨痛阴痹。阴痹者，按之而不得……肩背颈项痛，时眩”。故颈项之痛证责之于“心肾”。国医大师张志远提出不寐的发病因素以心肾不交为主轴，肾水不足无法上济于心，心火失于濡养，则心火上炎，不能达下，故水火不济，心肾不交，神无所归，故而夜不能寐[31]。

2.2.4 脾胃不和 脾胃为五脏枢纽，被称为后天之本，气血之海，脾胃病则他脏易病。《医宗必读·不得卧不得食》中提到“胃不和”是不寐发生的重要原因之一，认为“胃气逆上，则卫气不得入于阴，故不得卧。”《素问·痿论》曰：“脾主身之肌肉……阳明者五脏六腑之海，主润宗筋，宗筋主束骨而利机关也。”脾胃外合肌肉，主司关节运动，若脾胃虚弱则导致宗筋失养、颈部肌肉萎弱。可见脾胃生理功能与项痹及不寐的发病密切相关，是故脾胃不和，气血阴阳失调则致病。

3 小结

综上所述，CNP 导致入睡困难，影响睡眠质量，缩短睡眠时间；反之，长期睡眠缺失又提高机体对疼痛的敏感性，于是CNP 与失眠之间形成恶性循环。因此，在评估和治疗CNP 时，解决疼痛-睡眠循环对于疾病的预后至关重要。

目前CNP 与失眠相关性的潜在机制仍未完全解释清楚，国内对于CNP 合并失眠大多以临床研究为主，缺乏合理的实验室研究。因此，对于CNP合并失眠发病的病理机制还需进一步深入剖析，以便为临床提供更具针对性、安全有效的参考方案，从而提高CNP 合并失眠患者的生活水平、改善整体病症。