心外膜脂肪组织对心血管疾病的影响及治疗策略

田 璠,刘昱彤,高 扬,刘睿涵 综述 陈 薇 审校

包括肥胖在内的代谢性疾病对人类健康的威胁日趋加剧,越来越多的研究表明肥胖可预测心力衰竭(heart failure,HF)的发生率,尤其是女性射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)[1]。肥胖如何促进心血管疾病发生的机制,是临床研究的热点,而脂肪组织作为一种内分泌器官已被越来越多的研究者所认知。其中,心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue,EAT)是心脏脂肪组织的重要组成部分。本文对EAT的起源、功能,以及参与代谢紊乱过程中的病理生理变化特点进行综述,基于对EAT及其脂肪组织炎症和信号转导的类似途径的研究,探讨非药物及药物治疗可能的作用靶点。

1 解剖学特点

心脏脂肪组织根据解剖位置分为两层:EAT和心包膜脂肪组织(pericardial adipose tissue,PAT)。 PAT位于心包腔内心包壁层外表面,而EAT位于心包脏层和心肌之间,围绕冠状动脉外膜,与心肌无结构边界,可以对心肌和冠状动脉进行局部调节[2],越来越受到临床研究者的关注。生理条件下,EAT约占心脏质量的15%,心室质量与EAT质量呈正相关,因此,心肌肥厚比超重和肥胖更能预测EAT质量。同时,也证实了EAT厚度/体积与代谢综合征及动脉粥样硬化的临床相关性[3]。超声心动图的临床影像研究表明,脂肪分布,特别是腹部脂肪堆积(由腰围决定)与心外膜脂肪量有更强的相关性。

EAT起源于肠道的脾胸膜中胚层,是一种异质性组织,由脂肪细胞、神经和淋巴结组织及驻留免疫细胞组成。不同于其他脂肪库,其脂肪细胞体积较小,蛋白质含量较高,脂肪酸的掺入和合成率较高。生理上,EAT维持脂肪酸稳态,作为游离脂肪酸(fatty acid,FA)的本地来源,EAT可以维持能量需求并吸收过量的FA以规避脂肪毒性[4]。

2 生理作用

2.1 多种生物活性分子的来源 脂联素、瘦素、apelin和细胞因子,在生理状态和疾病中对周围心肌的炎症状态起着决定作用。脂联素抑制血小板聚集和巨噬细胞活化,并通过激活AMPK调控胰岛素敏感性、葡萄糖摄取和脂质分解代谢。心血管系统中的瘦素信号与促血管增生和促进动脉粥样硬化病变相关[5]。Apelin是脂肪细胞、血管基质细胞和心肌分泌的一种因子,具有保护心脏、舒张血管、抗动脉粥样硬化、改善肥胖相关HF的功能[5]。

2.2 促进和增强局部炎症 在生理条件下,EAT能调节FA稳态以规避脂肪毒性,作为心肌的燃料来源,分泌抗炎和抗动脉粥样硬化的脂肪因子[6]。然而,肥胖后随着代谢机能的改变,EAT分泌酶体会发生改变,使脂肪因子上调释放大量FA和促炎细胞因子。随着EAT的扩增,广泛的免疫细胞浸润并产生促炎微环境。一项对冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)患者的研究发现,与非CAD相比,CAD患者EAT巨噬细胞M1/M2表型比例增加,并与CAD的严重程度正相关[7]。高脂肪喂养的小鼠EAT M1/M2巨噬细胞比例较对照组增加,进一步表明了肥胖与脂肪组织炎症的相关性[8]。

3 对代谢性疾病及心功能影响

3.1 肥胖、糖尿病和EAT EAT被认为是肥胖中局部和全身炎症的传感器,肥胖加剧慢性炎症,这种关联具双向性。肥胖与CAD加速和(或)心肌梗死风险增加相关[9],在这些肥胖患者以及其它慢性炎症性疾病患者中,EAT的厚度和体积也会增加[10]。T2DM患者可能伴有肥胖和内脏脂肪增加,EAT厚度显著增加,易发生HFpEF[10]。EAT的沉积致全身炎症可能是其驱动力,另一个危险因素可能是T2DM的药物治疗。在随机临床试验中,一些具有增加体重不良反应的降糖药物已被证实与HF增加有关[11]。

3.2 EAT与射血分数保留的HF HFpEF以左室舒张功能不全而收缩功能保留为特征,占HF患者的50%以上。EAT释放的促炎脂肪细胞因子可能与HFpEF有关,尤其是肥胖和T2DM。在肥胖患者中,EAT的扩增伴随着舒张充盈异常、血管弹性减低和冠状动脉微循环受损。此外,伴有肥胖和HFpEF的患者EAT厚度增加,细胞因子水平向促炎状态转变,而这种炎症表型和舒张充盈异常是诊断HFpEF的前提[10]。因此,EAT的扩张促进了邻近心肌的炎症和纤维化,这为肥胖和T2DM相关的HFpEF提供了一种关联机制,在这些情况下,HFpEF与体重增加和EAT的积累密切相关。

3.3 EAT与冠状动脉疾病 EAT通过炎症反应参与CAD的发生发展,而巨噬细胞在其中扮演了关键角色。Hirata等[12]以M1型巨噬细胞/M2型巨噬细胞作为巨噬细胞极化比值,发现M1/M2型巨噬细胞的比例与CAD的严重程度呈正相关,这也表明浸润性巨噬细胞的数量可能不是EAT炎症状态的最重要因素,而巨噬细胞的极性在冠状动脉疾病的发病机制中起到关键作用。Huang等[13]发现,CAD患者EAT中Kruppel样因子通过核转录因子(nuclear factor,NF)-κB信号通路介导,促进M1型巨噬细胞活化分泌大量炎性因子,从而加重CAD的发展。

3.4 EAT与心律失常 EAT可以通过释放脂肪因子、炎症因子、细胞因子、激活自主神经等影响心脏电活动并促进心房结构重构和电重构[14]。Nakanishi等[15]发现EAT体积与心房纤颤严重程度呈正相关,心房纤颤概率随EAT体积增加而增加,且上述关联性同样存在于心房纤颤的消融后、术后和复律后。

4 治疗策略

4.1 饮食和生活方式干预 所有指南都强调改变饮食和生活方式的非药物治疗,这种旨在减少热量负荷、改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗的干预有望逆转导致脂肪炎症的病理过程。一项针对成人减肥策略的Meta分析发现,EAT是一个可改变的风险因素,干预类型和由此产生的减肥效果可以预测EAT的减少[16]。虽然尚不清楚体重减轻时EAT的炎症状态,但生活方式改变引起的体重减轻降低了EAT的厚度,并与可溶性CD40配体的减少有关[17]。此外,与单纯强化生活方式改变相比,通过有创干预减轻体重可降低肥胖患者HF的发生率[18]。

4.2 抗糖尿病药物 糖尿病药物的心血管保护作用越来越受到关注。文献[19,20]的研究结果首次提供了明确的证据,表明某些抗糖尿病药物可以独立于血糖的降低而提供心脏保护作用。文献[21,22]试验分别显示,吡格列酮和二甲双胍对伴有代谢紊乱的非高血糖患者具有明显的心脏保护作用。大量证据表明,二甲双胍[23]和吡格列酮[24]对糖尿病和肥胖中的脂肪炎症具有抗炎作用。伴有或不伴有肥胖的T2DM患者,SGLT-2抑制剂治疗后EAT体积显著减少,且这种减少与BMI变化显著相关。当SGLT-2抑制剂作为T2DM患者标准治疗时,可以预防T2DM小鼠模型中的心肌病,并减少心血管事件[25]。

4.3 他汀类药物 他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,不仅有效地控制血脂异常,降低心脏事件的风险,还可有效减少EAT体积,改善其促炎状态[26]。也有研究认为他汀类药物可改善全身炎症,减少EAT的体积,可改善舒张功能障碍和心肌纤维化[27]。因此,他汀类药物与HF风险降低或已确诊HF患者发病和死亡风险降低相关,可降低HFpEF患者死亡率。

4.4 盐皮质激素受体阻断剂 在临床试验中,依普利酮可改善患有或不患有内脏肥胖的HF患者预后,尤其在腹部脂肪堆积的患者中更明显[28]。醛固酮抑制剂可有效降低HFpEF和轻度利钠肽升高患者的不良心血管终点事件风险[29],这可能是肥胖相关HFpEF伴随内脏脂肪增加和EAT增加的临床特征[11]。

4.5 血管紧张素1-7 / 血管紧张素转化酶2 RAAS系统因其促进HF和心血管功能障碍的作用,而受到广泛关注。RAAS的过度激活,血管紧张素II的异常升高促进了心肌重塑,最终导致HF。糖尿病、心血管疾病和肥胖也与RAAS的激活直接或间接相关,增加了发生HF的风险[30]。小鼠血管紧张素转化酶2(ACE2)基因消融、诱导胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、EAT炎症和巨噬细胞向M1表型的极化,用外源性血管紧张素1-7可减轻这一损害[8]。同时研究还发现,重组ACE2增加心肌局部血管紧张素1-7也改善了血管紧张素II信号介导的纤维化作用[31]。因此,针对RAAS系统的潜在治疗方法包括给药重组人ACE2,增强ACE2的活性,或外源性给药血管紧张素1-7。总之,ACE2/血管紧张素1-7/Mas受体反调节轴可能是治疗HF的潜在治疗途径。

4.6 免疫调节 如前所述,EAT宿主巨噬细胞采用一种促炎状态,其特征是表型从M2转化为M1,这种表型与心血管功能障碍的严重程度相关[7]。据此,我们推测,针对巨噬细胞的促炎状态可能对代谢性疾病和HF有益。目前,巨噬细胞极化作为心肌梗死的治疗靶点已经进行了研究。最初,5-氮杂胞苷被发现通过调节巨噬细胞表型和抑制心肌梗死模型大鼠纤维化来起到心脏保护作用[32]。文献[33]表明,替米沙坦预处理可减少Zucker糖尿病肥胖代谢综合征大鼠心肌梗死面积,改善左室射血分数,通过支持M2细胞因子和趋化因子,改变了心脏巨噬细胞的极化。虽然这些研究的重点是心肌梗死中的巨噬细胞浸润,但巨噬细胞表型开关原理也可能适用于其他涉及巨噬细胞极化的疾病状态,如心脏代谢综合征中的EAT炎症。

综上,EAT在解剖学上的特点使其对邻近心肌的内分泌和旁分泌调节得以实现,EAT的独特特性为不同代谢恶化阶段的治疗干预提供了宝贵的机会。针对EAT的潜在治疗方法,可能对肥胖和T2DM相关的HF及血管功能障碍有改善作用。未来还需要大量的研究来探索EAT选择性干预对血栓炎症、脂肪因子等多种途径的影响,为心血管疾病的治疗提供更有效的靶点。