补阳还五汤治疗阿尔兹海默病的理论基础及研究进展

邢庆昌,胡文慧 综述 杨建宇 审校

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是导致老年人痴呆症的主要原因,又称“老年性痴呆”。AD是一种全球最常见的神经退行性疾病,其特征是逐渐丧失认知功能并最终导致痴呆。据世界卫生组织预计,至2050年全球AD患者将近1.4亿[1]。随着我国老龄化社会进程加剧,目前我国AD患者人数占全球的20%,约有1000万例[2]。在65岁以后,随着年龄的增加,AD的患病率、最终致残率及致死率随之不断增加[3]。在过去的30年里,尽管在诊断、风险评估、临床试验、靶向治疗和确定新的药理靶点方面取得了一些进展,但只有少数治疗AD的药物获得了许可,且不能阻止其进行性神经变性[4-6]。因此,积极挖掘中医药治疗该病的方法具有重要意义。本文就补阳还五汤治疗AD相关的临床研究、药效成分和作用机制进行综述,为后续研究提供指导和方向。

1 中医对AD的认识及补阳还五汤治疗的理论基础

中医根据AD的临床表现,将其归属于“痴呆”“癫狂”的范畴。中医专家学者对其病因病机的阐释和选用的治疗方案进行了深入的探讨,多数专家认为其病机乃为年老体衰,五脏之气渐衰,髓海之精渐空,气衰则气行无力则气滞,血行迟缓则停留为血瘀,外加因七情、饮食、劳逸等因素加重脏腑亏损而发为痴呆[7]。因此,本病的发病部位在大脑,“虚、瘀、痰”是其关键病因,其中肾虚血瘀是其主要病机,其治疗应坚持“补肾益气,活血化瘀”的原则。结合多数专家对该病病因病机的认识及临床经验,选用益气活血代表方补阳还五汤治疗AD具有理论和临床实践基础。

补阳还五汤出自清代著名医家王清任的《医林改错》,由黄芪、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙组成,共奏益气、活血、化瘀通络之功。补阳还五汤临床上被广泛用于治疗脑血管疾病,该方正是体现了中医药标本兼顾的特点。研究发现该方对保护神经元、修复血脑屏障降低通透性对抗脑水肿、抵御血管内皮细胞损伤、促进新血管生成和成熟等方面具有显著的疗效[8-10],能够抗动脉粥样硬化[11],抗脑缺血[12]及脑缺血再灌注损伤[13]等。补阳还五汤对改善认知功能损伤疗效显著,且不同的组分通过不同的机制发挥改善认知损伤的治疗效果[14,15]。

2 补阳还五汤治疗AD的临床研究

原培稼等[16]较早报道采用补阳还五汤加味治疗30例气虚血瘀型老年痴呆患者的临床观察研究,该研究虽未明确表明为AD患者,但也初步提示补阳还五汤能有效治疗老年痴呆患者。陈立红[17]报道采用补阳还五汤加减治疗13例AD患者的临床观察研究,总有效率84.6%,且治疗后长谷川痴呆量表评分较治疗前升高(P<0.05)。

RCTs研究能够较好评估补阳还五汤治疗AD的临床疗效。张春梅等[18,19]分别应用常规西药治疗(对照组)及常规西药加补阳还五汤(试验组)治疗AD患者,结果试验组总有效率74.36%,高于对照组的51.28%(P<0.05);试验组治疗后的简易智力状态检查量表(MMSE)积分、日常生活能力量表评分均优于对照组(P<0.05)。谢丽英和陈朝俊[20]开展一项单盲的RCT研究,将60例轻度认知功能障碍患者随机分为对照组和试验组,分别应用多奈哌齐,以及补阳还五汤联合多奈哌齐治疗,结果显示,试验组MSSE、日常生活活动能力Barthel指数及蒙特利尔认知评估量表评分的改善优于对照组(P<0.05)。文献[21,22]开展的轻度认知功能障碍患者治疗的研究,方法与谢丽英和陈朝俊[20]相同,得到了一致的结果,还显示补阳还五汤可改善中医证候积分。

还有研究采用了病证结合的模式。张玉奇等[23]报道82例AD前驱期轻度认知障碍患者,经中医辨证属气虚血瘀证,随机分为治疗组和对照组,对照组予恩必普,治疗组单纯予补阳还五汤,结果显示,治疗组有效率87.8%,高于对照组的75.6%(P<0.05);治疗组MMSE评分、蒙特利尔认知评估量表评分改善程度优于对照组。孙晓宇[24]报道了60例瘀阻脑络型AD患者,随机分为治疗组和对照组,对照组予口服盐酸多奈哌齐,治疗组给予口服盐酸多奈哌齐联合补阳还五汤加味,结果显示,治疗组有效率高于对照组;治疗组认知功能障碍测量结果均优于对照组。张丽等[25]报道了200例AD辨证属气虚血瘀证患者,随机分为4组,对照组采用常规治疗,补阳还五汤组在常规治疗基础上联合补阳还五汤,手指健智操组在常规治疗基础上联合手指健智操,联合组在常规治疗基础上联合补阳还五汤、手指健智操,结果发现补阳还五汤组、手指健智操组和联合组治疗后认知功能障碍测量结果均优于对照组(P<0.05),其中联合组最优。

上述研究均表明,补阳还五汤可有效改善AD患者的认知功能,提高日常生活能力。然而,上述几项随机对照研究样本量均较少,且为单中心,文中未介绍具体的随机方法,大多数未实施盲法,仅一项研究采用了单盲法,故研究方法的规范性、科学性均尚待提高。

3 补阳还五汤干预AD的实验研究

关于补阳还五汤干预AD的实验研究主要有2个方面,包括药效物质研究和作用机制研究。药效物质研究,旨在研究补阳还五汤治疗AD的活性物质。董晓红等[26,27]对补阳还五汤的水提物采用硅胶柱层析、多种色谱技术及现代波谱学等方法先后分离并鉴定出10个化合物,如buxmicrophylline E,4′-O-methylkuwanon E,bavachinone A,bavachinone B,albopunctatone等,这些化合物均首次从该方中分离得到。

实验研究中关于补阳还五汤治疗AD的作用机制归结如下:(1)改善AD模型小鼠的学习和记忆能力,改善脑组织能量代谢及线粒体功能[28];(2)可能通过调控RAGE/LRP1转运体改善APP/PS1小鼠的学习记忆障碍[29];(3)可能通过谷胱甘肽代谢以及氨酰生物合成等相关代谢通路提高D-gal模型小鼠学习记忆的水平[30];(4)减少AD大鼠海马区基质金属蛋白酶9的量和减弱钙蛋白酶活性[31];(5)可能调控炎症通路p38MAPK/NF-κB,从而抑制AD模型小鼠脑组织炎症反应,减少神经细胞凋亡[32];(6)可能通过调节氨基酸代谢及能量转化改善阿尔茨海默病小鼠学习记忆能力[33];(7)降低阿尔茨海默病小鼠海马组织中Bax和Caspase-3的表达,增加Bcl-2的表达,通过调节凋亡改善其学习记忆能力[34];(8)恢复AD小鼠海马CA1区形态,改善海马血管内皮细胞形态,与增强海马RAGE蛋白表达,减弱海马LRP蛋白表达密切相关[35];(9)通过抑制晚期糖基化终产物受体表达来改善AD小鼠海马的形态结构[36];(10)降低NF-κB p65蛋白水平,从而维持AD小鼠神经元的正常形态结构[37];(11)减少β淀粉样蛋白前体蛋白及Aβ的生成,从而维持AD小鼠神经元的正常形态结构[38,39];(12)减轻阿尔茨海默病模型小鼠血脑屏障的破坏程度[40]。

综上所述,补阳还五汤作为益气活血的代表方,与AD的中医病机相契合,其治疗AD具有理论基础。既往几项RCTs研究较充分地证实了补阳还五汤治疗AD的有效性,但是,其临床试验存在方法学质量普遍偏低,且均为单中心研究,样本量较小,缺少盲法的设置,随机的实施及随机序列的隐藏报道不详等问题。因此,有必要进一步开展更高质量的、设计严格的大规模、多中心临床试验,为补阳还五汤治疗AD提供高质量的、客观的、科学的证据。目前,通过实验研究探索补阳还五汤治疗AD的作用机制发现,补阳还五汤可能通过对改善脑组织能量代谢、线粒体功能,调节谷胱甘肽代谢及氨酰生物合成等相关代谢通路,调控炎症通路抗炎,调节凋亡,减少基质金属蛋白酶9的量和减弱钙蛋白酶活性,减少β淀粉样蛋白前体蛋白及Aβ的生成,维持神经元的正常形态结构,达到改善认知功能的作用。由于目前AD的发病机制尚不明确,因此有关补阳还五汤治疗AD的作用机制尚待深入研究。