非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂相关性肺炎研究进展及中西医结合治疗

张静涛 刘子琛 纪凌云 徐飞 （.山东中医药大学中医学院，济南 5000； .山东中医药大学第一临床医学院，济南 5004； .山东中医药大学附属医院呼吸与危重症医学科，济南 5004）

肺癌是全球恶性肿瘤中发病率和病死率最高的肿瘤，其中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），并且大多数患者确诊时为晚期，五年生存率仅为2.8%［1］。据统计，2018年全球约有209万确诊病例和176万死亡病例［2］。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作为新型免疫治疗药物，开启了肿瘤免疫治疗的新时代。ICIs主要通过阻断程序性细胞死亡蛋白1/配体1（PD-1/PD-L1）或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），重新激活T细胞杀死肿瘤细胞。ICIs能够显著改善晚期NSCLC的临床结局。作为一线治疗时，ICIs提高NSCLC患者五年生存期（overall survival，OS）至23.2%；对于PD-L1肿瘤比例评分≥50%的NSCLC患者，五年OS率可达29.6%［3］。基于ICIs显著的抗肿瘤疗效，美国食品及药物管理局（US Food and Drug Administration，FDA）批准ICIs为晚期NSCLC的一线疗法。

但是，在带来生存利益的同时，ICIs通过诱发特异性超活化的免疫反应破坏正常组织，引起免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），其中，免疫检查点抑制剂相关性肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是较罕见、但最严重的并发症之一。据报道，CIP发生率为3%～5%，相关死亡率为10%～17%，而NSCLC相关CIP发病率达7%～13%［4-5］。如及早发现与治疗，能够避免相关不利结果，甚至完全恢复。本文将对CIP的临床病理特征、生物学机制、易感人群、诊断与鉴别诊断以及治疗进行综述。

1 CIP的临床病理特征

1.1 临床表现 CIP最常见的临床表现依次为：呼吸困难、干咳、发热和胸痛，部分患者会并发低氧血症，甚至呼吸衰竭［6-7］。在病程方面，CIP可表现为急性、亚急性、慢性和隐匿性。部分患者肺部听诊可闻及“爆破音”，而另一些患者则表现正常。根据实验室检查，血常规（包括白细胞、中性粒细胞等非特异性指标）正常或者升高，C反应蛋白和红细胞沉降率一般升高［8］。大约1/3患者早期只有CT表现，而无明显临床症状。与普通肺炎、肺部感染比较，CIP缺乏特异性临床表现。因此，目前普遍认为，一旦患者接受ICIs治疗后出现了新发呼吸道症状或原有呼吸道症状恶化的情况，都应警惕CIP的发生。此外，CIP发病时间差异较大，中位发病时间一般在开始治疗后的2.5个月，但2～24个月均有报道［9-10］。与单纯ICIs治疗相比，接受联合治疗的患者CIP中位发病时间较早（4.6个月vs2.7个月）［9-10］。目前尚不清楚，有无症状是否与预后具有一定相关性。

1.2 影像学表现 CIP的CT表现各不相同，基本特征为毛玻璃影、实变影、小叶间隔增厚、支分散扩张、结节、网格状影等；可为双侧、单侧或单叶，肿瘤周围病变多见［11］。对于复发性CIP患者，影像学分布可以与初始CIP一致或不一致［9］。

在一项对NSCLC患者接受抗PD-1/PD-L1单药治疗或联合CTLA-4单抗治疗的研究中，依据患者影像学特征将其分为5个亚型：隐源性机化性肺炎样（19%）、毛玻璃样（37%）、间质性改变（7%）、肺组织超敏反应（22%）和非特异性肺炎改变（15%）［12］。肺急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）在文献中也有报道，以双侧毛玻璃样混浊、网状混浊和累及所有肺叶的实质性改变为特征，呈弥漫性分布［13］。此外，CIP的影像还可出现胸膜下小结节性和肺门淋巴结肿大等类肉瘤样和肺外肉芽肿样改变［14］。

1.3 细胞学与病理特征 在健康成人中，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）主要由巨噬细胞（约占85%）和淋巴细胞（约占10%）组成［15］。但是，在CIP患者中，BALF淋巴细胞显著增多（＞20%），且主要为CD4+T细胞［16-17］。SURESH等［16］发现，CD4+亚型Tcms（CD4+CD45RA-CD62L+）和CD4+IFN-γhighTNF-αhigh细胞群数量明显增加，而Treg细胞CTLA-4和PD-1表达量降低。PD-1+和CTLA-4+Treg对T细胞和巨噬细胞促炎反应具有负调控作用［16］。因此，肺泡中过度活化的T细胞和Treg抗炎能力的减弱导致T细胞活性失调，促进CIP的发生发展［16］。与之结果相反的是，某些研究发现CIP浸润性T细胞主要为CD8+T细胞［18-19］。

CIP病理特征主要表现为淋巴细胞浸润、肉芽肿性炎症和组织性肺炎。NAIDOO等［12］对24例CIP患者组织样本进行病理检测，大部分病理表现为细胞间质性肺炎、组织性肺炎和弥漫性肺泡损伤，但是一些标本没有显示任何异常。鉴于大部分CIP标本来自支气管肺活检，样本通常较小，因此，病理表现的异质性较大。

1.4 严重程度分级 美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）根据患者临床表现和肺实质累及程度，将CIP病情严重程度分为4个等级［20］，见表1。大部分患者症状较轻，G1～G2级约占73%［21］。

表1 CIP临床分级Tab.1 Clinical classification of CIP

2 CIP的生物学机制

目前关于CIP的发病机制尚不清楚，但认为与ICIs引起的机体免疫失调有关。第一，CIP患者BALF淋巴细胞显著增多，主要为CD4+T细胞；作为记忆T细胞的中央记忆型T细胞（central memory T cell，Tcm）数量也相应增加，但是，作为抗炎细胞，Treg细胞表面CTLA-4和PD-1表达下降，提示促炎免疫亚群的激活和免疫抑制表型的减弱［16，22］。第二，伴随着T细胞的增多，相关炎症因子也随之改变，如IL-6、IL1a、IL2、IFNα2、IL-35、C反应蛋白、降钙素原等［23-24］。这些细胞因子也被作为预测ICIs不良事件的生物标志物。第三，自身免疫性抗体在irAEs中发挥关键作用，TAHIR等［25］通过高通量筛选重组表达cDNA的血清学分析技术，对接受ICI治疗的患者进行了自身抗体的大规模筛查，发现CIP患者的血浆抗CD74水平显著升高（约1.34倍）。有趣的是，在病毒介导的间质性肺炎中也观察到CD74的过表达，所以还需找出与CIP相关的特异性抗体［26］。第四，抗CTLA-4单抗可以与垂体等正常组织细胞表面CTLA-4受体相结合，引发脑垂体炎症，此亦是抗CTLA-4单抗的不良反应［27-28］。目前关于CIP潜在的生物学机制仍需进一步探索，以便精准诊疗。

3 CIP易感人群

目前，不同的研究对于CIP的易感人群特征认定存在较大分歧，尚未形成共识。由于ICIs的毒性不同，PD-1/PD-L1抑制剂比CTLA-4抑制剂更容易诱导CIP（OR6.4，95%CI3.2～12.7），而接受PD-1抑制剂治疗的患者比接受PD-L1抑制剂治疗的患者肺炎发生率和严重程度更高（分别为3.6%和1.3%）［29-30］。KATO等［31］发现，男性、有吸烟史或目前仍在吸烟，是CIP发生的高危险因素。同样，DELAUNAY等［10］通过对64例CIP患者进行回顾性分析，结果也提示CIP通常发生在男性、既往有吸烟史或目前正在吸烟、年龄超过60岁的患者。与之矛盾的是，DUMA等［32］观察到CIP在女性中更为常见。但是，某些研究否认性别、吸烟与CIP发生的相关性［33-34］。另外，数据显示，CIP发病率与癌症类型、组织学类型有关，NSCLC患者CIP发病率较高、发病时间较早，并且鳞状NSCLC患者CIP的发病率高于腺癌患者，但病死率较低［9，33，35］。此外，一项研究显示，既往患有肺部疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等）、行胸部放疗和联合治疗亦是CIP的重要危险因素，优势比分别为3.34（1.51～7.39）、2.86（1.45～5.64）和2.73（1.40～5.31）［34，36］。上述说法都还需要更多实证的支持才能得到证实。加强对CIP危险因素的评估将有助于高危人群的早期诊断和管理，改善预后。

4 CIP的诊断与鉴别诊断

对于CIP的诊断，目前尚缺乏特异性的症状、体征以及生物学标志物等。当前临床上诊断CIP主要参考ASCO、ESMO、SITC等机构发布的指南，结合患者症状，通过胸部X片、CT、血氧饱和度等检查进行诊断［20，37-38］。接受ICIs治疗的患者，如果其胸部CT出现新的炎症性病变，不管有无症状，首先应考虑CIP。干咳和呼吸困难是CIP最常见的表现，而发热、咳血和胸痛一般不常见。不过，CIP的确诊需要经过鉴别诊断，排除其他相似疾病。支气管镜肺泡灌洗和活检也有助于排除其他病因，如感染和恶性进展等。CIP影像学特征对疾病的诊断与鉴别也发挥重要的提示作用。依据病理特征与CT表现，JAIN等［39］将CIP分为4种类型：组织性肺炎（organizing pneumonia，OP）、非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、超敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）和弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）。除上述类型，CIP患者可能有非普通间质性肺炎急性发作和急性呼吸窘迫综合征样特征。

CIP主要需要与以下疾病鉴别：①普通肺炎，病原体包括细菌、病毒、结核、真菌、卡氏肺孢子虫等；②COPD急性加重期；③放射性肺炎；④肿瘤进展或假进展；⑤其他，包括心源性肺水肿、肿瘤高凝状态引起的肺栓塞等。另外，值得重视的是，ROSSI等［40］提出CIP与COVID-19相关性肺炎在症状和影像学特征可能有重叠。因此，在诊断CIP时，需结合危险因素、临床症状、影像学特征、病理学表现、BAL、实验室指标等其他参数。

5 相关治疗策略

5.1 西医治疗 CIP的治疗方法包括停止使用ICIs、全身类固醇和免疫抑制药物。在药物方面，指南推荐首选使用皮质类固醇，其有效率达70%～80%［41-42］。针对CIP不同分级，指南、相关临床研究给予参考性治疗意见［6，43］，如表2。在治疗之前，记录患者基线水平，包括胸部CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、CRP、肺功能。目前，针对CIP的治疗存在以下矛盾：①关于皮质类固醇使用剂量和疗程存在争议，如等级达到G3～G4级时，欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology，ESMO）推荐甲基泼尼松龙剂量为2～4 mg/（kg·d），远高于其他指南的推荐量1～2 mg/（kg·d）［41，43］；ESMO和癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）推荐的总疗程为8周，而ASCO推荐的总疗程为4～6周［41，43］；②皮质类固醇的使用是否会干扰ICIs的疗效，目前尚无有力证据证实；③是否经验性应用抗生素，目前亦无有力证据证实抗生素的应用与CIP的预后有相关性。关于皮质类固醇和抗生素使用问题，可能受患者基础疾病、病情发生发展变化、自身身体状况等其他相关因素干扰。

5.2 中西医结合治疗 早期CIP无特异性临床表现，与普通肺炎难以鉴别，因此西医无法发挥精准治疗作用，而在整体观念的指导下，中医的辨证论治可以弥补这项空缺。根据临床表现，CIP当属于中医学“咳嗽”“喘证”的范畴，其病因主要分外感和内伤两大类。就本病而言，“咳”“喘”只是肺部疾病的外在表现，其内因与脏腑功能失调密切相关，主要表现为气机升降失调，以及血、津、液的疏布异常。NSCLC患者素体正气亏虚，肺脏功能不足，ICIs治疗后，机体原有平衡被打破，致脏腑功能紊乱，气血津液流通受阻，因而出现咳嗽、胸闷、呼吸困难等症状。《素问·刺法论》云“正气存内，邪不可干”，《素问·平热病论》云“邪之所凑，其气必虚”，加之NSCLC患者本就正气不足，故治疗以扶正祛邪为主。

柴可群教授认为，CIP患者病机多为虚实夹杂，提出以扶正培本为基本治则［44］。周颖等［44］通过临床观察研究发现CIP患者的主要病机为气阴两虚，痰瘀互结，治疗上采用益气养阴、化痰解毒、活血化瘀的治法。其研究证实中药抑肺饮联合激素治疗CIP，在改善中医证候积分方面，显著优于单用激素［44］。此外，关于PD-1/PD-L1抑制剂所引发的不良反应，有学者从中医学病因角度剖析其药性偏颇，发现PD-1/PD-L1抑制剂具有温热、辛散、升浮的性质，并且有小毒，归肺、脾、胃经，提出治疗上可以通过祛风清热燥湿、健脾和胃、益气养血等方法对证治疗［45］。

对于大多数CIP患者，接受全身类固醇和免疫抑制药物及对症支持治疗后，症状有所缓解，然而治疗后容易出现机会性感染、胃黏膜损伤以及骨质疏松等副作用，尤其使用免疫抑制药物后患者机体免疫功能低下，容易出现重症感染甚至危及生命［44］。而现代药理学研究证明中医药具有双向调节免疫微环境稳态的功能，可以应用于免疫失调相关疾病，并且可以靶向肿瘤微环境，通过调节免疫发挥抗肿瘤功效［46-49］。除此之外，临床数据显示，中药联合免疫抑制剂通过调节机体的免疫微环境，有效降低CIP的发生率以及严重等级，延长免疫不良事件发生的中位时间，并在早期预防、个性化的治疗及改善预后等方面有独特优势［50］。

综上所述，中医药可以从多方位调节机体免疫水平，改善免疫抑制状态，中西医结合治疗不仅能增强免疫疗法抗肿瘤效果，还可以有效降低并发症及CIP的发生。因此，中西医结合是治疗CIP的有效方式，还有待进一步挖掘。

6 结语与展望

对于应用ICIs后出现呼吸道症状的NSCLC患者，都必须高度警惕CIP发生的可能。CIP不同于已知的间质性肺炎，如果治疗不当，可能会导致患者死亡。在治疗有潜在慢性肺系疾病（尤其间质性肺病）的肺癌患者时，应谨慎使用ICIs。目前CIP的诊断主要依赖于临床症状和影像学表现，并结合ICIs治疗史，但鉴别诊断是临床诊断的前提。早期识别和及时使用类固醇对于改善CIP预后至关重要，对更严重的病例需联合免疫抑制剂。CIP的发生机制、预测标志物等方面尚需要更多的研究，来帮助医生早期发现、准确诊断、及时治疗，提高临床治疗效果，同时让ICIs具有更多的临床获益。同时，在整体观念、辨证论治思想的指导下，中医药在治疗罕见病、疑难病、复杂性疾病方面，发挥着独特的优势，尤其在新型冠状病毒性肺炎面前，中医药的优势、特色我们有目共睹。