不同剂量甲状腺激素替代疗法在妊娠期糖尿病合并甲状腺功能减退孕妇的效果

林流芳

厦门大学附属妇女儿童医院 厦门市妇幼保健院产科,福建省厦门市 361000

妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus,GDM)是指因胰岛素抗性和胰岛β细胞功能受损所致的存在于妊娠期间的糖尿病,目前已被普遍认为是影响母婴健康的主要障碍之一[1]。在妊娠期因许多激素变化和代谢需求,导致甲状腺功能减退和糖代谢异常,进而还会影响糖尿病的控制[2]。有研究表明[3]GDM合并甲状腺功能减退症会增加产后出血、胎膜早破等不良妊娠结局的发生率,还会影响胎儿神经认知发育,降低智商水平。甲状腺激素替代疗法是因体内缺乏甲状腺素而造成甲状腺功能减退的主要治疗方法,首选药物为左甲状腺素片,具有降血糖、增强抗凝等效果,但若过量使用,可能出现心房颤动、心动过速、心悸等症状。因此,对于GDM合并甲状腺功能减退的孕妇,左甲状腺素片剂量的精准使用至关重要。本论文探讨不同剂量左甲状腺素片对于合并甲状腺功能减退的GDM患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年10月—2022年12月收治入院的GDM合并甲状腺功能减退孕妇99例,采用随机数表法将其分为A组(n=50)和B组(n=49)。A组:平均年龄(28.13±2.47)岁;平均孕龄(27.32±1.81)周;初产妇26例,经产妇24例;平均体重指数(BMI)(28.36±1.78)kg/m2。B组:平均年龄(28.85±2.38)岁;平均孕龄(27.18±1.76)周;初产妇27例,经产妇22例;平均BMI(28.57±1.17)kg/m2。两组患者的一般资料比较无显著差异(P>0.05),具有可比性。本研究通过本院医学伦理委员会审批,患者均签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准:①符合GDM诊断标准[4];②合并甲状腺功能减退;③1个月内未使用免疫抑制剂和激素药物;④对本研究所使用药物无过敏反应;⑤自然怀孕,单胎妊娠。(2)排除标准:①因甲状腺肿瘤等内分泌病变或药物导致的甲状腺功能减退患者;②肝、肾功能障碍患者;③精神疾病患者;④既往存在疾病相关药物治疗史;⑤合并自身免疫性疾病者。

1.3 方法 两组患者均采用常规健康饮食,通过增加蛋白质、碘的摄入量以及限制脂肪的摄入来保持健康,并使血糖处于正常范围。A组:服用初始剂量为37.5μg的左甲状腺素钠片(国药准字H20010522,生产厂家:深圳市中联制药有限公司,规格25μg×60片),1次/d,早餐前60min空腹服用,服用3周后,若促甲状腺激素(TSH)和血清游离甲状腺素(FT4)未恢复至正常水平,则根据TSH、FT4的水平增加剂量,增加剂量范围为25～50μg,直至恢复到正常水平;若恢复至正常水平,则保持37.5μg服用剂量直至完成分娩。B组:服用初始剂量为62.5μg的左甲状腺素钠片,1次/d,早餐前60min空腹服用,服用3周后,若TSH和FT4未恢复至正常水平,则根据TSH、FT4的水平增加剂量,增加剂量范围为25～50μg,直至恢复到正常水平;若恢复至正常水平,则保持62.5μg服用剂量直至分娩完成。

1.4 观察指标 (1)甲状腺功能:在治疗前及治疗3周后,使用电化学发光免疫分析法测量晨起空腹静脉血中TSH、FT4和FT3的浓度和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平。(2)临床疗效:于分娩前进行血清游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、FT4、TSH水平检测。水平恢复至正常为显效,有所改善为有效,无改善即为无效。(3)糖脂代谢:于治疗前及治疗3周后,于晨起抽取患者空腹静脉血5ml,采用紫外分光光度法检测患者空腹血糖(FPG),使用酶联免疫法检测空腹胰岛素(FINS),采用HF240-300全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平。(4)新生儿神经运动发育预测:在出生3个月后,选用全身运动评估(GMs)的扭动阶段和不安阶段预测新生婴儿神经及运动发育水平。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后,A组的临床总有效率为82.00%,低于B组的95.92%(χ2=4.854,P=0.028<0.05),见表1。

表1 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 糖脂代谢 治疗后,两组FPG、FINS、TC、TG水平均降低,且B组低于A组(P<0.05),见表2。

表2 两组糖脂代谢水平对比

2.3 甲状腺功能 治疗后,两组患者的TSH、TPOAb水平均降低,且B组低于A组(P<0.05),FT4、FT3水平均升高,且B组高于A组(P<0.05),见表3。

表3 两组甲状腺功能对比

2.4 新生儿神经运动发育预测 出生3个月后,B组新生儿扭动阶段和不安阶段的正常例数均多于A组(P<0.05),见表4。

表4 两组新生儿神经运动发育预测对比[n(%)]

3 讨论

GDM被定义为始于妊娠期或在妊娠期间检测到不同程度的葡萄糖不耐受,在全球范围内患病率不断上升,影响了1%～14%的妊娠期妇女[5]。甲状腺是高血糖主要攻击的靶器官,处于妊娠期的妇女,会对甲状腺激素的需求逐步增加,GDM可能会增加产妇患有甲状腺功能减退的风险。而甲状腺功能减退还会导致流产、宫内发育迟缓、高血压疾病、早产和儿童智商下降等各种不良母婴结局的发生[6]。因此,对于合并甲状腺功能减退GDM患者的治疗尤为重要,治疗首选药物为左甲状腺素钠片,其所含有的合成左甲状腺素是一种化学结构类似于天然内源性甲状腺素的合成激素,与甲状腺自然分泌的甲状腺素相同,易被机体吸收,利用率较高,被称为甲状腺激素替代疗法,在临床应用广泛,被证实安全有效[7]。使用精准高效的治疗剂量,在最大限度上减少孕妇和胎儿双方发生不良结局是重要的,但目前尚无统一的标准使用剂量,因此本研究将患者分组接受大剂量与小剂量左甲状腺素钠片治疗,进而寻求最适用药剂量。

本文结果显示,B组总有效率为95.92%,明显高于A组的82.00%(P<0.05),表明大剂量的左甲状腺素钠片能显著提升合并甲状腺功能减退GDM患者的临床疗效,这与韩转茹等[8]的研究结果一致(小剂量组总有效率为73.17%,大剂量组总有效率为92.68%)。究其原因为:孕妇处在应激状态之下,雌激素促进细胞分裂素结合球蛋白水平上升,因此对甲状腺激素的需求较大,而大剂量甲状腺素钠片不仅能缓解甲状腺功能减退GDM患者的症状,同时还能满足正常生理需求,进而使临床疗效高于小剂量组。

FPG可间接反映孕妇在无糖负荷刺激状态下的基础胰岛素分泌水平及肝脏葡萄糖输出功能,与FINS均可以判断孕妇是否患有GDM,二者水平降低代表孕妇的血糖水平得到了改善。本文中,治疗后B组患者FPG、FINS、TC、TG水平均低于A组,表明大剂量左甲状腺素钠片相比小剂量更能显著改善合并甲状腺功能减退GDM患者的糖脂代谢水平。究其原因为:甲状腺激素可以促进对葡萄糖的吸收,加快肝脏中糖原的分解,阻碍糖原的合成;可结合肾上腺β受体,进一步提高儿茶酚胺的敏感性,促使糖原分解速度提升[9];还可增进蛋白质的合成与低密度脂蛋白胆固醇受体表达,使糖与脂肪类的代谢增强;同时还可迅速提升血液甲状腺激素水平,加快胞内物质氧化速度,使蛋白酶活性增强,进而有利于体内糖脂代谢等过程的调节,从而使患者血糖、血脂水平降低。因此可通过给予患者大剂量左甲状腺素钠片剂,提高体内甲状腺激素水平,达到改善血糖和血脂水平的目的[10]。

因血清TSH水平在健康孕妇和妊娠期甲状腺功能减退孕妇中是有差别的,故TSH可以成为评估妊娠期甲状腺功能减退患者的敏感指标[11]。FT3、FT4是循环血中甲状腺激素的活性部分,其高低能较准确地反映甲状腺功能状态。TPOAb是一个重要的甲状腺自身免疫标志物,其水平与甲状腺淋巴细胞的浸润程度密切相关。TPOAb能够与补体结合,导致甲状腺细胞受损,并造成甲状腺功能减退。TSH、TPOAb的减少和FT3、FT4的增加均可表示GDM合并甲状腺功能减退孕妇的甲状腺功能得到了改善。本文中,治疗后B组患者的TSH、TPOAb水平均低于A组,而FT4、FT3水平均高于A组,表明大剂量左甲状腺素钠片相比于小剂量更能改善合并甲状腺功能减退GDM患者的甲状腺功能。究其原因是:左甲状腺素钠片进入机体后药效的稳定期较长,易被人体吸收,半衰期长,能迅速补充四碘甲状腺原氨酸,最后通过碘酶的清除将其转化为三碘甲状腺原氨酸,使其在短期内降低TSH水平,保持在正常范围,在使机体保持平衡的同时还可结合特定受体,调节脂代谢能力,从而改善甲状腺功能[12-13]。同时相比于小剂量,大剂量左甲状腺素钠片能够更好地满足母体和胎儿的需要,从而提高甲状腺功能。

本文中,B组新生儿扭动阶段和不安阶段的正常例数均多于A组,表明大剂量的左甲状腺素钠片更能够提升GDM合并甲状腺功能减退患者后代的神经运动发育水平。究其原因为:左甲状腺钠素片包含的四碘甲状腺原氨酸使患者体内血清甲状腺激素水平得以维持正常水平,大剂量服用可更好地控制患者甲状腺功能在妊娠期保持在标准内,减少妊娠期甲状腺激素带来的不良影响,确保胚胎期神经系统分化与发育,从而减轻对后代神经及运动的危害,同时促进甲状腺素的作用,有助于孕妇机体维持正常代谢,有益于胎儿的健康成长[11,14]。

综上所述,与小剂量相比,大剂量的左甲状腺素钠片能够进一步提升GDM合并甲状腺功能减退孕妇的临床疗效、糖脂代谢水平、甲状腺功能和后代神经及运动发育水平。本研究存在局限性,具体表现在纳入样本过少,对于GDM合并甲状腺功能减退可能造成的孕妇凝血功能障碍和如何具体增加剂量未做探讨。下一步的研究应加大样本量,同时探讨不同剂量甲状腺激素替代疗法对于GDM合并甲状腺功能减退孕妇的凝血功能的影响,并设计实验探索如何细节化增加剂量的方法。