急性冠状动脉综合征合并慢性肾病患者介入术后双联抗血小板治疗的研究进展

崔静达 韩江莉

慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是心血管疾病发病和死亡的独立危险因素。CKD患者冠状动脉疾病和急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的患病率很高，随着CKD的研究进展，心血管死亡率上升，最终成为终末期肾病患者最常见的死亡原因［1］。在ACS患者中，合并CKD的患者高达30.5%～42.9%，CKD是死亡率和主要不良心脑血管事件强有力的独立预测因素［2］。尽管经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）改善了远期预后，但是合并CKD患者因其独特的生理和病理过程导致预后较差：（1）CKD患者的血小板反应性增高、炎症和氧化应激增加、内皮功能障碍，易发生血栓事件；（2）由于血小板功能失调和药物代谢改变，这部分患者的出血风险增加［3］。现有研究证实，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗（dual-antiplatelet therapy，DAPT）可以显著降低ACS患者PCI术后支架内血栓形成等缺血风险。然而，CKD患者在接受抗血小板药物治疗后，主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和出血并发症的发生率均较高，并随着CKD的严重程度而升高。因此，面对CKD患者复杂的风险因素，临床医师需要平衡出血与缺血风险制定个体化的抗血小板治疗方案来改善预后。2023年欧洲ACS管理指南［4］建议，对于高出血风险患者，DAPT降级治疗方案有助于降低出血事件发生率，改善患者预后，而对于极高缺血风险的患者，可考虑延长DAPT时间。本文基于现有的临床试验，现对ACS合并CKD患者PCI术后的抗血小板治疗进行综述，以期为临床医师在面对复杂的CKD患者时选择抗血小板药物的种类、剂量和疗程提供依据。

1 双联抗血小板药物

1.1 阿司匹林

阿司匹林是冠心病二级预防的推荐选择，其可将心血管结局的风险降低10%～20%，然而其在CKD人群中降低心血管风险的有效性在近期的研究得出了不同的结论。一项包括6项随机对照试验和6项观察性试验共35 640例CKD患者的荟萃分析发现，在CKD患者中，阿司匹林不能预防心血管事件，反而会显著增加轻微出血和肾病事件的风险，对降低全因死亡率的风险差异无统计学意义［5］。此外，与P2Y12受体抑制剂的抗炎作用相反，阿司匹林具有促炎特性和潜在的肾毒性［6］。因此，需要进一步评估阿司匹林在中重度CKD患者中的剂量和疗效。

1.2 P2Y12受体抑制剂

氯吡格雷是伴有或不伴有CKD的ACS患者的DAPT选择之一。然而氯吡格雷具有起效延迟和反应变异性大等缺点，新型的P2Y12受体抑制剂（普拉格雷和替格瑞洛）克服了氯吡格雷的局限性，并提高了ACS患者的临床疗效［7］。替格瑞洛是一种可逆的P2Y12受体抑制剂，除了起效快，还具有多种心脏保护作用，包括改善冠状动脉血流、减少缺血后心肌坏死以及抗炎作用。一项包括12项随机对照试验共52 816例ACS患者的荟萃研究显示，普拉格雷和替格瑞洛相较氯吡格雷可以减少缺血事件，替格瑞洛显著降低死亡率［8］。最近研究表明，替格瑞洛与氯吡格雷相比可显著降低急性心肌梗死和终末期肾衰竭患者的住院率以及1年心血管事件发生率，且不增加出血风险［9］。在具有里程碑意义的TRITON和PLATO试验中，与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛均可降低PCI术后患者的M ACE风险［10-11］。虽然普拉格雷和替格瑞洛均降低支架内血栓形成和再发心肌梗死等缺血事件风险，但代价是增加出血风险。年龄较大（＞75岁）、既往出血史和CKD是公认的ACS接受PCI后出血风险因素，而肾功能损伤同时与缺血性结局的高风险密切相关 。因此，在选择P2Y12受体抑制剂之前需要对出血和缺血风险进行评估。

2 出血风险和缺血风险的评估

目前已开发出多种临床评分方法来预测接受抗血小板治疗患者的出血风险，如高出血风险学术研究联盟（A cadem ic Research Consortium for H igh B leeding R i s k，A R C-H B R）标准、A C U I T Y、C R U S A D E 和PRECISE-DAPT等风险评分。其中PRECISE-DAPT风险评分为接受PCI和后续DAPT的患者提供了一个标准化的工具，该评分包括年龄、肌酐清除率、血红蛋白、白细胞计数和既往自发性出血共5项标准，可预测DAPT期间的出血风险［12］。2019年ARC-HBR制定了高出血风险患者的共识定义，纳入了以前评分中未包括的主要标准和次要标准，如果患者符合1项主要标准或2项次要标准，则被视为出血高风险患者（BACR3-5型出血）［13］。一项对比PRECISE-DAPT和ARC-HBR评分评估PCI患者的院内出血发生率的回顾性研究发现，ARC-HBR评分对院内出血的敏感性更高，但特异性较低，2种标准均可用于预测院内和出院1年后的出血风险［14］。虽然2种标准均有助于对患者进行出血风险分层，但这些评分标准未涵盖几项重要的出血风险因素（如体重过轻、心力衰竭、外周血管病变和女性），可能会低估这些患者的出血风险。日本循环学会提出的J-HBR标准，纳入了低体重、虚弱、心力衰竭和外周动脉疾病，对缺血事件的敏感性更高，可以更好地识别高出血和缺血风险患者［15］。然而，应用出血标准预测院内出血的研究较少，需要更多的大型临床试验在CKD患者中进一步研究。

GRACE评分和TIM I评分是ACS患者中广泛使用的危险分层评分工具。研究表明TIM I评分具有临床应用简单的优势，GRACE评分具有良好的判别能力，在东亚患者中，GRACE评分对M ACE的预测准确性优于TIM I评分，将2种评分结合将更好地预测患者缺血风险［16］。DAPT评分和PARIS评分是评估PCI术后长期血栓风险的代表性工具，而CREDO-K yoto评分是近几年开发的评分工具，均包括血栓形成和出血风险评估。日本的研究表明，PARIS评分和CREDO-K yoto评分有助于ACS患者的危险分层，而且CREDO-Kyoto评分在缺血和出血中区分能力更强，种族差异在其中发挥重要作用［17］。在PARIS和CREDO-Kyoto风险评分中，只有少数项目相似，如糖尿病和肾功能不全，说明不同国家地域的风险评分存在显著差异。目前 ，缺血风险评估工具均是针对欧美人群和日本人群开发的，期待未来开发出针对我国ACS患者的缺血评分工具，进一步提高预测性。

3 抗血小板治疗策略

ACS患者传统的DAPT疗程为12个月，这种疗程降低了缺血风险，但对于同时合并高出血风险的CKD患者需要个性化的抗血小板方案来减少出血［18］。平衡缺血和出血风险，降低出血对预后影响已经成为临床研究的热点。DAPT方案出血风险与抗血小板药物的种类、联合作用、联合作用的时间以及P2Y12受体抑制剂的效力有关。因此，目前降低出血风险的策略包括减少抗血小板药物的剂量、缩短DAPT持续时间、转换为效力较弱的药物和早期转换为单一抗血小板药物。

3.1 缩短DAPT持续时间

PCI术后血栓形成风险在1～3个月很高，在第1个月缺血事件的发生率最高，随后呈下降趋势，而出血风险不会降低［19］。因此，DAPT的获益可能会随着时间的推移而减少。缩短DAPT持续时间，即在标准的12个月之前停止DAPT，继续使用单一的抗血小板药物治疗。一项荟萃分析比较了DAPT在CKD患者中的持续时间，结果表明，DAPT时间缩短（6个月）可能不会增加M ACE的风险，而DAPT持续时间较长则与出血风险增加有关［20］。另一项近期荟萃分析表明，在ACS合并CKD高出血风险患者中，与DAPT相比，进一步缩短DAPT持续时间（1个月或3个月）后P2Y12受体抑制剂单药治疗是降低出血并发症而不增加M ACE风险的有效策略［21］。TW ILIGHT-HBR和SMART CHOICE研究表明，在CKD患者中，与接受12个月包含替格瑞洛的DAPT相比，接受3个月DAPT后替换为替格瑞洛单药治疗的大出血发生率显著降低，且未增加缺血事件［22-23］。M ASTER DAPT研究［24］纳入4 579例高出血风险的ACS患者（包括876例合并CKD患者），结果显示与接受12个月DAPT相比，接受1个月DAPT后替换为替格瑞洛或氯吡格雷单药治疗的出血风险降低（HR0.64，95%CI0.42～0.98）。根据现有的临床试验证据，对于高出血风险的CKD患者，如果改用氯吡格雷或替格瑞洛单药治疗，可以考虑在1～3个月后缩短DAPT疗程；如果改用阿司匹林单药治疗，可以考虑在3～6个月后缩短DAPT疗程。另外，一项正在进行的多中心随机对照试验NEOM INDSET，患者随机接受单药抗血小板治疗（single an tip latelet therapy，SAPT；替格瑞洛或普拉格雷）或DAPT（阿司匹林联合替格瑞洛或普拉格雷），为期12个月，其结果将为ACS患者早期停用阿司匹林的SAPT治疗策略提供依据［25］。

阿司匹林是当前指南在停止DAPT后推荐的标准抗血小板药物。然而，阿司匹林与出血风险增加相关，尤其是胃肠道出血。对于CKD患者，其会增加轻微出血和肾脏事件的风险［5］。因此，对于结束DAPT的高出血风险的CKD患者，应优先考虑P2Y12受体抑制剂的单药治疗而不是阿司匹林。在CKD合并ACS患者中，替格瑞洛是首选的P2Y12抑制剂，然而在高出血风险或合并呼吸道疾病的患者中，氯吡格雷似乎是更好的选择。在一项纳入522例ACS患者的回顾性研究发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗ACS患者的呼吸困难发生率和因阻塞性气道疾病住院的发生率更高［26］。

对于高出血风险的CKD患者，PCI术后缩短DAPT持续时间的降级策略已被证明是安全和有效的，然而何时停止DAPT时间，选择哪种抗血小板药物作为结束DAPT后的治疗方案仍需大量的临床试验进行评估。随着CKD严重程度的增加，缺血风险和出血风险趋于增加，抗血小板药物的安全性和有效性也发生了变化，因此需要进一步的随机对照试验评估DAPT持续时间、P2Y12受体抑制剂的种类和CKD分期的关系。

3.2 降级DAPT强度

降级DAPT强度，即从常规剂量的强效P2Y12抑制剂（普拉格雷或替格瑞洛）转为氯吡格雷或减量普拉格雷治疗。由于CYP2C19基因的多态性，导致约30%的患者对氯吡格雷的抗血小板治疗反应不充分。Angiolillo等［27］研究发现，糖尿病合并CKD的患者血小板反应性明显升高，对氯吡格雷活性代谢物的反应降低。荟萃分析表明，CKD患者相比非CKD患者，在使用氯吡格雷治疗后血小板高反应、MACE、心肌梗死和支架内血栓形成等风险明显升高，且使用氯吡格雷治疗的CKD患者心血管预后与血小板高反应性也存在关联［28］。通过基因分型可以预测氯吡格雷代谢不良者，并指导选择氯吡格雷而不是普拉格雷或替格瑞洛进行治疗。一项纳入2 488例接受支架置入术患者的随机对照试验发现，CYP2C19C基因检测指导的P2Y12受体抑制剂选择策略降低了出血风险，缺血风险差异无统计学意义［29］。通过血小板功能检测（platelet function test，PFT）可以确定血小板抑制程度，从而确定血栓风险增加的患者（治疗中血小板反应性高）或出血风险增加的患者（治疗中血小板反应性低）。TROPICAL-ACS试验［30］对2 610例接受PCI的ACS患者进行了研究，结果表明与标准普拉格雷治疗相比，PFT指导下的DAPT降级达到了净临床获益重点的非劣效性标准，两组缺血事件发生率相似，PFT指导下的治疗有减少出血的趋势。一项荟萃分析显示，与标准DAPT相比，指导性DAPT降级与M ACE减少和出血减少相关［31］。因此，对于CKD患者可以通过PFT和基因检测指导降级治疗。但目前临床试验中CKD患者较少，期待大型临床试验进一步研究PFT和基因检测对CKD患者预后的影响，完善这部分患者降级治疗方案的选择。

3.3 高缺血风险CKD患者

近几年对出血风险的关注较多，最新的指南也强调要注意出血风险，以指导DAPT持续时间。但需要认识到CKD患者发生缺血事件的风险也较高，综合考虑出血和缺血风险之间的平衡。最近的研究指出要警惕CKD患者的潜在危险因素，短期DAPT导致CKD患者的继发事件（包括死亡、心肌梗死或脑卒中）增加［7］。CKD患者缺血风险的增加不仅与年龄和合并症相关，还与非传统的危险因素（慢性炎症、营养不良、血管钙化和内皮功能障碍）相关，高血小板反应性和对抗血小板药物的不良反应进一步增加了这些患者发生缺血事件的风险。因此，延长DAPT被认为是CKD患者PCI术后的一种治疗策略［32］。在CKD患者中，与较短的DAPT持续时间相比，较长的DAPT持续时间是否与更好的心血管结果相关值得关注。未来期待临床试验结合出血与缺血风险评分和血小板功能检测来决定抗血小板药物和DAPT的持续时间，完善高缺血风险CKD患者的治疗方案。

3.4 透析患者的抗血小板治疗

接受透析治疗的终末期肾病患者只占CKD患者的一小部分，但其心血管死亡率最高，病因不同于其他CKD分期较低的患者［33］。在这一亚组患者中，心血管死亡率主要与非动脉粥样硬化疾病相关。因此，对于这部分患者，抗血小板治疗的潜在益处可能会降低。与其他CKD患者相比，透析患者的出血事件和死亡率更高，这可能表明这部分患者的缺血和出血风险之间的平衡有所不同，值得对这一特定亚组进一步研究［34］。一项回顾性研究发现，对于接受PCI的透析患者，DADT的临床获益（术后并发症、长期心血管事件和出血风险方面）可能在支架置入术后6个月后减弱，普拉格雷或替格瑞洛比氯吡格雷更安全［35］。目前，透析患者经常被排除在大型临床试验外，缺乏对这部分患者抗血小板治疗的循证医学证据。然而，这部分患者ACS的患病率高且预后差，期待针对这部分患者的临床研究完善抗血小板治疗方案和改善预后。

4 总结与展望

ACS是CKD患者最常见的死亡原因之一，其中终末期肾病患者的M ACE和全因死亡率最高。尽管大部分ACS患者的治疗有所改善，包括新一代药物洗脱支架可减少再狭窄和支架内血栓形成，以及降级抗血小板药物治疗方案降低出血风险，但中重度CKD患者的缺血风险和出血风险仍然存在。随着时间的延长，出血风险将开始取代缺血风险，引导降低抗血小板药物强度以及缩短DAPT持续时间已成为保持抗栓疗效和降低出血风险的策略。DAPT的多种降级策略已被证明可以降低出血风险，但仍不清楚哪种方案对CKD患者是更适合的。由于CKD患者的高血小板反应性和抗血小板药物的不良反应，在降级治疗方案同时需要考虑缺血事件风险，采用风险评分和血小板功能检测等调整抗血小板治疗方案。关于DAPT的持续时间、抗血小板药物的选择、评估出血和缺血风险的工具仍需要进一步研究来确定最佳个体治疗方案。在既往大型随机对照试验中，透析患者和终末期肾病患者经 常被排除在外，最先进的血运重建术和抗血小板治疗在这部分患者中也没有得到充分利用，期待探索这部分患者治疗的临床试验研究，来改善这一高危人群的预后和缩短治疗的差距。CKD患者对医师和研究人员来说都是一个具有挑战性的人群，期待有更多的临床试验纳入CKD患者，为这部分患者的治疗提供充分的循证医学证据，改善预后和提高生活质量。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突