清法在重症肺炎中的临床应用及作用机制＊

张 康，王海峰＊＊

（1.河南中医药大学第一附属医院 郑州 450000；2.河南中医药大学 郑州 450003；3.呼吸疾病中医药防治省部共建协同创新中心 郑州 450003）

重症肺炎（Severe pneumonia，SP）是常见的呼吸系统急危重症，发病率和病死率高[1-2]，易引发脓毒症、感染性休克和多器官功能障碍综合征（Multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[3-4]。入住重症监护病房（Intensive care unit，ICU）的SP 患者44%-83%在入院时需要机械通气，50%的患者伴有感染性休克，死亡率高达30%[5-6]。西医治疗SP 以抗感染、机械通气为主，但是随着抗生素滥用，多重耐药菌越来越普遍[7-8]，SP的治疗面临严峻局面，因此需要寻求新的辅助治疗方案。研究表明，中医药在抗感染调节免疫等方面发挥着独特优势[9-10]。近年来中医药辅助治疗SP 显示出了较好的效果，清法作为中医八大治法之一，在重症感染性疾病的治疗上被广泛应用[11]，药理实验证实，清法中的常用中药和方剂具有抗感染、减轻炎症反应的作用[12-13]。因此，探究清法在SP 中的临床应用和作用机制，已成为SP防治研究的热点。本文综述清法治疗SP 的临床应用和效应机制，以期对临床应用中医药治疗SP起到借鉴作用。

1 清法治疗SP的理论基础

1.1 中医对SP的认识

中国古代文献无SP病名的记载，根据其症状表现咳嗽、咳痰、发热、胸闷、胸痛，属于中医学“风温肺热病”、“暴喘”范畴。SP常表现为发热、黄痰、口干渴、大便燥结，甚至神昏，因此，又可归为中医热性病症。SP病因主要责之于两个方面：一为正气不足，一为毒邪内犯，病理过程中可化火生痰、伤津耗气。近代医家通过对文献的整理，对SP 的病因病机有了新的认识。王海峰等[14]通过对文献的收集整理认为SP 的病理因素以热盛为主，正气虚弱为其根本。若外感温热邪毒，则易于传变入里，热毒内攻，外邪、热毒、痰浊相互搏结，以致痰热壅盛，阻遏肺气而发病。范铁兵等[15]认为SP 主要病理因素为外邪、热毒、痰浊、血瘀、脏腑亏虚等，基本病机为热毒壅肺，气血亏虚，同时容易产生各种变证。章怡祎等[16]认为，SP 病因为内乃本虚，外则多为风、热、寒、湿、毒等病邪袭肺，病机为本虚标实，病理表现为痰、热、瘀、毒、虚。尽管各家对病机的认识不尽相同，但基本认同热、痰、毒为SP 的主要病邪，治疗方法以祛邪扶正为主，特别注意清法的运用。

1.2 中医对清法的认识

清法即清热法，是运用寒凉药物治疗热性病证的一种方法，为中医内治八法之一。中医“清法”理论源于《内经》，《素问·至真要大论》曰：“热者寒之，温者清之”；《伤寒杂病论》开创了清法应用之先河，创建了白虎汤、葛根黄芩黄连汤、苇茎汤、白头翁汤等经方；《医学心悟》首次明确提出清法为八法之一，曰：“清者，清其热也。脏腑有热，则清之”；寒凉派及温病学派等诸多医家进一步推动了“清法”的完善和发展。清法有狭义与广义之分，狭义之清法指的是运用具有寒凉性质的药物，以清除热邪的一种治疗方法；广义的清法包括清实热和清虚热两大类。中医将清法大致为清气分热、清营凉血、清热解毒、气血两清、清脏腑热及清虚热。

1.3 清法治疗SP的现代理论

现代医学多认为清法是针对感染性疾病的一种治疗方法，在病毒性肝炎、大叶性肺炎、急性阑尾炎、脓毒症等感染性疾病的治疗中有较好的疗效，能显著减少抗生素的使用[17]。机理研究发现，具有清热功效的中药或方剂对细菌或病毒等病原体引发的炎症具有抑制作用[18]。而近现代药理学研究发现，清热解毒类药物不仅有杀菌抑菌和抗病毒作用，还有抗炎抗渗出，调节免疫作用[19]。

综上，中医理论认为SP 属于中医热性病证，热、痰、毒贯穿其病理的全过程，治疗上当以清法为主。现代医学认为清法具有抗感染、减轻炎症反应的作用，而SP以感染性全身炎症为主要特点，因此，运用清法治疗SP具有较好的理论基础。

2 清法在SP的临床应用

收集运用清法治疗SP的临床研究，检索数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据数据库（WANFANG DATA）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）以及PubMed。筛选采用清法治疗SP 的随机 对 照 研 究（Randomized controlled trials，RCTs）或Meta 分析，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）相关研究、非成年人临床研究、动物实验及内容有明显错误的文章被排除在外，最终筛选出采用清法治疗SP的RCTs或Meta分析共94篇。对文献进行汇总分析后，总结出SP的清法运用主要包括清宣法（7篇），清化法（50篇），清下法（24 篇）、清补法（13 篇）。检索策略见表1。各治法代表性文献见表2。

表1 PubMed及CNKI检索策略示例（建库至2022年3月9日）

表2 清法在SP的临床应用

2.1 清宣法

清宣法即清热与解表相结合的治法，多用于SP早期。清宣法的代表性方剂为麻杏石甘汤、银翘散等。程永华等[20]开展一项SP 的随机对照试验，试验组干预措施为西医常规治疗基础上联合麻杏石甘汤，发现麻杏石甘汤可以降低SP 患者急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ评分），降低患者炎症反应，改善患者氧合情况，且安全性较好。王飞等[21]采用随机对照的临床试验，在西医常规治疗基础上联合银翘散加减治疗SP 机械通气患者，结果发现银翘散可以提高SP 患者临床有效率，改善发热、咳嗽、气促等临床症状，提高患者T淋巴细胞水平，降低患者炎症反应。

因此SP患者病程早期出现发热、恶寒、咳嗽，伴有鼻塞、咽干、咽痛、口渴等症状，可以采用清宣法治疗，方剂可选用麻杏石甘汤、银翘散等。

2.2 清化法

即清热解毒化痰或清热解毒化火的治疗方法，SP发展迅速，很快出现入里化热，灼津炼液为痰，病理过程可伤津耗气、化火生痰，或风热邪盛而逆传心包，因此清热解毒同时需注意化痰或降火。清化法代表性方剂有清金化痰汤、泻白散、千金苇茎汤加减、贝母瓜蒌散、痰热清注射液、热毒宁注射液等。何叶等[22]对清金化痰汤加减治疗SP的研究进行荟萃分析后发现，与单纯的西医常规治疗相比，联合清金化痰汤治疗，可以提高SP 患者的临床有效率，改善患者生存质量，减少住院时间和机械通气时间。龙邦盛等[23]发现西医抗感染治疗基础上联合清热化痰解毒方，可以提高SP患者临床有效率，减轻患者咳嗽、咳痰等临床症状，改善患者氧合情况，降低血清炎症因子，且安全性好。温国栋[24]使用千金苇茎汤联合抗生素治疗SP 发现，较单纯西医治疗，联合用药可以改善患者血气状况，减轻炎症反应。郭涛等[25]等通过临床试验发现，痰热清联合抗生素治疗SP可以提高患者临床有效率，改善患者咳嗽、发热等症状，减轻患者肺部感染程度和炎症反应，且安全性较好。Niu 等[26]通过网状Meta 分析对痰热清、热毒宁等6 种中药注射液治疗SP 的疗效进行分析，发现痰热清、热毒宁治疗SP临床疗效均较好，对比分析发现痰热清治疗SP疗效最佳。

因此SP 患者出现咳嗽，咳黄痰或者白粘痰，伴胸痛、发热、口渴等里热症状明显时，可以采用清化法治疗，具体方药有清金化痰汤、泻白散、千金苇茎汤加减、贝母瓜蒌散、痰热清注射液、热毒宁注射液等。

2.3 清下法

即清热法联合通腑泻下法。肺与大肠相表里，SP病理过程中常伴伤津耗气、痰热腑实，治疗需清肺化痰的同时通腑泻下。清下法常见的方剂为宣白承气汤、宣肺通腑汤等。李娥等[27]通过一项随机对照的临床研究发现，西医常规治疗基础上联合宣白承气汤可以改善SP患者咳嗽、咳痰、发热等中医症状积分，减轻患者炎症反应，降低患者APACHE Ⅱ评分和28 天死亡率。团队前期对宣白承气汤加减辅助治疗SP 的随机对照研究进行荟萃分析发现，西医常规治疗联合宣白承气汤可以提患者高临床有效率，降低住院时间和机械通气时间，安全性较好[28]。韩正贵等[29]采用宣肺通腑汤联合西医常规干预措施治疗SP发现，宣肺通腑汤联合西医常规治疗可以提高临床有效率，改善患者中医证候评分，促进肠黏膜屏障修复和胃肠功能恢复，抑制炎症反应。

SP患者在发热、口渴、咳黄痰，舌质红，苔黄腻，脉滑数等热性症状表现基础上，出现腹胀满，大便秘结等腑气不通症状，可采用清下法治疗，如宣白承气汤、宣肺通腑汤等方剂，及酒大黄、枳实、桑白皮等中药加减。

2.4 清补法

即清热法联合补法。重症肺炎热邪壅盛，易耗气伤津，导致邪气未退而气阴已伤，恢复期则常见正气已损，邪气减退；或年老体质虚弱患者，衰老正虚、宿疾积损为其发病基础，邪实正虚贯穿于疾病的全过程，因此需要在清热祛邪的同时注意扶正。常见的清补法方药为白虎加人参汤。李荣琳等[30]通过临床随机对照试验发现，与白虎加人参汤联合抗生素可以提高老年重症肺炎患者临床有效率，减轻炎症反应，改善患者临床症状。

SP 患者后期出现咳嗽、干咳或咯痰不爽、气短或乏力、口干口渴、舌质淡或红、脉细弱等气阴虚症状，治疗当选用清补法，方药如白虎加人参汤、生脉散合沙参麦冬汤等。

2.5 清法临床应用的注意事项

辨证论治是中医药的特色和基本原则，因此，清法需在中医辨证指导下，辨别机体所处的不同病理阶段、不同体质，进行个体化治疗。第一，需辨别疾病不同阶段。重症肺炎初期，外邪侵袭，肺卫受邪，卫表奋起抗邪，邪气尚未入里，卫表与邪气抗争剧烈，多伴随恶风、咽痛等表证，需选择清宣法治疗。疾病中期，邪热由表入里，或邪气入里化热，邪热亢盛，正气不虚，热证表现较为明显，多以攻邪为主，治疗以清化法或清下法为主。疾病后期，邪气未全退，而正气已亏，多变现为热不甚而气阴亏虚，此时清邪时尚需顾护正气，治法当以清补法。第二，需辨别虚热与实热。实热为邪热盛而正气不虚，正邪交争剧烈，多表现为身热甚，咳嗽频剧，咳痰多，伴或不伴腑气不通，治法当选清化法或清下法。虚热则因正虚邪盛，或正气被耗而邪热未清，多变现为干咳，气短乏力，口干口渴，治疗当采用清补法。第三，需辨病情之轻重。大热之证，则当投猛剂，用清热之药量轻，则病必不减。微热之证，则用药不可过重过凉，清剂过重，诛伐无过则易致阳气受损，热退寒生。第四，需辨寒热之真假。病有真热假寒，亦有真寒假热。如四肢厥冷，小便清长，但身热欲盖衣被，面红，口渴不欲饮水，则为内真热而外假寒，可投清热之剂治之。如患者高热，面赤，而足反冷，喜冷饮，不恶寒却恶热，脉浮而大，但按之豁然而空，此为真寒假热之证，治当益火温阳，若妄用清法，则必至无可挽救。

3 清法治疗SP的效应机制

SP 发病机制复杂，中医药治疗SP 的机制仍未完全清楚。本研究检索中文四大数据库以及PubMed 数据库，筛选研究清法治疗SP 机制的文献，发现清法治疗SP的主要机制研究包括调节炎症因子、调节免疫失衡、调节肺肠轴、抗氧化应激、协同抑菌。检索策略同表1，机制研究代表性文献见表3。

3.1 调节炎症因子

SP主要的病理生理机制为感染导致的全身炎症反应综合征（SIRS）。SP 病情进展过程中，病原体入侵机体导致炎症细胞激活，产生大量的促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosisfactor，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β），引发机体炎症反应[31]。过度的炎症反应进一步引起广泛的组织器官损伤和SIRS，是导致患者死亡的主要原因[32]。因此，降低促炎因子，减轻炎症反应，是SP治疗的关键。文杨等[33]通过动物实验发现，麻杏石甘汤可以通过抑制NF-κB 信号通路，降低SP 大鼠肺组织TNF-α、IL-6、IL-1β 炎症因子水平，改善动脉血气。于大兴等[34]清化方可以下调SP大鼠TLR4/NF-κB通路相关基因的表达，降低血清和肺组织炎症因子IL-6、IL-1β 水平。张涵等[35]对肺炎小鼠给与清热止咳方发现，清热止咳可以通过抑制NLRP-3炎症小体，降低小鼠肺泡灌洗液中IL-1β、IL-18 下降。王关涛[36]发现养阴清肺汤可以通过下调NLRP3 炎症小体，降低SP 小鼠血清IL-1β水平，减轻肺组织炎症。

3.2 调节免疫失衡

SP 过度的炎症反应与免疫功能失衡有关，高迁移率族蛋白B1（High mobility group box1 protein，HMGB1）是致免疫失衡的关键因子[37]。HMGB1 是一种细胞核蛋白，感染、损伤等刺激机体后，免疫细胞或受伤细胞释放HMGB1至细胞外[38]。释放到胞外的HMGB1可识别并结合晚期糖基化终末产物受体（Receptor for advanced glycation end products, RAGE）、Toll 样受体（TLRs）等多种受体，启动相应信号转导通路，从而发挥免疫调节功能[39]。HMGB1 是SP 晚期释放的炎性介质，已被证实是发挥致死效应的关键炎性因子，也是介导T 细胞、B 细胞和自然杀伤（NK）细胞活化的核心因子[40]。王丁超等[41]发现清肺消炎汤可以下调老年SP患者血清HMGB1 的表达，缓解病情，改善中医证候积分。柳云飞等[42]通过临床研究发现，清热宣肺汤可减轻SP 患者的中医证候积分，减轻病情严重程度，降低血清HMGB1 水平，提高CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平。

3.3 调节肺肠轴

“肺与大肠相表里”是中医特色观点之一。肺与大肠在生理上密切相关，病理上互相影响。现代研究通过“肺肠轴”这一概念对肠道和肺之间的复杂相互关系有了更深入的解读。这种相互关系主要体现在肠粘膜屏障破坏导致的肠肺细菌移位和肺肠之间的免疫应答[43-44]。SP 引发的炎症反应，常累及肠道黏膜及上皮病变，甚至坏死，导致肠道功能受损；另一方面，肠道病变亦可加重或诱发炎症反应，因此保护肠粘膜屏障，减少肠道细菌移位，对SP的治疗尤其重要。刘邵阳[45]研究发现，银莱汤能够修复肠黏膜闭锁小带蛋白1（Zonula occludens 1，ZO-1），增加肠黏膜分泌免疫球蛋白A（sIgA），调节机体炎症因子水平，保护肠黏膜免疫屏障功能。鱼腥草是常见的清热解毒类中药，Zhu 等[46]研究鱼腥草对肺部感染导致的多器官损伤的保护作用。结果表明，鱼腥草改善受损的肺免疫屏障和肠道屏障，减轻炎症所致的肺和肠道病理损伤。

3.4 抗氧化应激

SP 早期肺部大量炎症因子释放，导致肺组织线粒体氧化应激和细胞内钙负荷加重，进一步引起氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）的累积[47]。ROS 的过量产生使肺组织处于氧化应激状态，导致肺血管内皮细胞与肺泡的上皮细胞组成的屏障受损，呼吸膜的通透性进行性增加，弥漫性肺水肿与肺换气障碍，引发肺实质的损伤[48-49]。因此，减轻氧化应激反应，保护肺血管内皮细胞可以减轻SP 肺组织损伤。研究表明痰热清注射液能抑制肺部感染大鼠的氧化应激反应，减轻肺组织损伤[50]。刘建博等[51]发现痰热清注射液可以提高肺炎患者血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，降低血清丙二醛（Malonic dialdehyde，MDA）水平，清除ROS。宋瑶等[52]对肺炎支原体肺炎小鼠给予清肺通络方灌胃10天后发现，小鼠肺组织损伤减轻，肺组织中一氧化氮合酶（Nitric oxide synthase，NOS）的活力降低，SOD活力升高，说明清肺通络方可以调节体内氧化/抗氧化系统，从而减轻肺部炎症损伤。

3.5 协同抑菌作用

SP 的主要治疗措施为抗感染。然而，由于抗生素的滥用，耐药菌越来越普遍。因此，减少细菌耐药是当前医学界面临的重要问题。许多研究证实中药提取物联合抗生素对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）有协同作用[53-54]，不仅可以恢复抗生素的敏感性，减少剂量和毒副作用，而且还可以逆转MRSA的耐药性[55]。常见的抑菌单味中药有黄芩、金银花、连翘等。近年来研究证实，中药抗菌作用不仅体现在单味药物成分的抑菌，同时还表现在方剂中各味药多种成分相互作用的综合抑菌效应[56]。其机制与改变细胞通透性，影响细胞蛋白质核酸的合成，抑制菌体内酶的活性，和逆转细菌耐药相关[57]。李芷悦[50]发现，痰热清和抗生素联合运用，对肺部感染模型大鼠的铜绿假单胞菌具有协同杀菌作用，可以降低大鼠肺损伤严重程度和炎性细胞浸润，提高治疗效果。姚舒雅[58]应用中药复方血毒清治疗老年MRSA 肺炎患者，研究发现与单纯使用西药的对照组相比，中药复方血毒清联合西药能够提高铜绿假单胞菌细菌清除率，降低患者血清炎症因子和炎细胞水平。

4 总结与展望

抗生素耐药菌的增加，给SP的治疗带来更大的难度，因此开发有效的辅助治疗对于降低SP的高死亡率具有重要意义。中医药已广泛应用于慢性疾病的治疗，但中医药治疗危重症仍未被广泛接受和认可。因此开展中医药治疗SP 的应用和机制研究，对于SP 的治疗和中医药的推广具有重要意义。

中医药治疗SP 常见的清法包括清宣法、清化法、清下法、清补法，体现出了较好的临床疗效和优势，其机制主要与调节炎症因子、调节免疫失衡、调节肺肠轴、抗氧化应激、协同抑菌作用等机制有关。但是目前更多的研究还是关于中药复方对SP 病理过程中少数几个细胞因子、通道等的干预，辨证论治的机制研究少。因此在中医药治疗SP 作用优势得到肯定的同时，其不足也需得到同样的重视。首先，辨证论治是中医药的灵魂，清法需在中医辨证指导下，针对SP 病程中出现热性症状的病理阶段进行治疗。其次，目前对于中医药干预SP的研究尚薄弱，临床研究对方法学的应用不够重视，存在样本量低、随机对照试验少、可重复性差、疗效指标选择不合理等问题，影响研究结论的真实性和可靠性，中医药疗效的特点与优势未能充分体现。因此，今后当开展高质量大样本的临床研究，创建基于中医辨证论治的中西医结合治疗方案和疗效评价体系，形成中西医结合治疗SP 的临床指南，推进中医药治疗急危重症的发展。同时在临床辨证论治有效方药的基础上，围绕疾病发生发展机制、治疗机制、有效靶点等深入开展机制研究，为中医药临床应用治疗危重症提供科学依据，促进中医药理论创新和中药新药的研发。