阿司匹林用于成年人心血管疾病的一级预防：美国预防临床服务指南工作组推荐声明解读

李明艳，史威力，段红艳，，3*

1.450003 河南省郑州市，河南省人民医院 郑州大学人民医院国际医疗中心

2.450003 河南省郑州市，河南省人民医院 郑州大学人民医院全科医学科

3.450003 河南省郑州市，河南省人民医院 郑州大学人民医院老年医学科

心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是全球范围内导致死亡的主要原因之一，数据显示美国死于CVD 者超过总死亡人数的1/4，美国每年约有605000人新发心肌梗死、610000 人新发脑卒中［1-2］。我国CVD 防治工作虽已取得初步成效，但仍面临严重挑战，CVD 患病率和死亡率仍处于上升阶段，CVD 死亡人数占居民疾病死亡构成的40%以上，高于肿瘤及其他疾病，居首位，CVD 住院费用增速远高于国内生产总值增速［3-4］。小剂量阿司匹林是CVD 一级预防和二级预防的基本用药，多年来被广泛用于临床，多项随机对照试验（RCTs）和荟萃分析证实了其在CVD 二级预防中的获益。然而，阿司匹林在CVD 一级预防中的应用存在争议。因此，2022 年4 月美国预防临床服务指南工作组（U.S. Preventive Services Task Force，USPSTF）进行了新证据的系统回顾，并按年龄、性别、开始服用阿司匹林的年龄（40～49、50～59、60～69 岁和70～79 岁）和基线10 年CVD 风险进行模拟建模，在2016 版的基础上，更新并发布了《阿司匹林用于预防心血管疾病的推荐声明》［2］。本文结合我国实际，对该最新推荐予以解读，为我国阿司匹林用于CVD 的一级预防提供参考。

1 2022 USPSTF《阿司匹林用于预防心血管疾病的推荐声明》的推荐建议

1.1 适用人群

≥40 岁、无CVD 症状/体征或CVD 事件（包括心肌梗死或卒中史），且无高出血风险的成年人，如消化道溃疡、近期出血、其他增加出血风险的疾病状况或合并药物。

1.2 推荐意见

10 年CVD 风险≥10%的40～59 岁成年人：是否启动低剂量阿司匹林进行CVD 一级预防因人而异，应该基于医患共同决策，权衡潜在益处和危害后进行个体化决策（C 级推荐）。≥60 岁成年人：不推荐启动低剂量阿司匹林进行CVD 一级预防（D 级推荐）。

1.3 实践应用

1.3.1 CVD 风险评估：采用美国心脏病学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）的汇集队列方程（Pooled Cohort Equations，PCE）估测10 年CVD 风险［5］。该公式考虑了年龄、胆固醇水平、收缩压水平、降血压治疗、是否合并糖尿病和吸烟状况，并将CVD 的结局如心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中和卒中相关性死亡作为结果。其中，高龄是CVD 的较强风险因素之一。尽管女性患者某些CVD（如卒中）的死亡率更高，但男性患CVD年龄更早，总体CVD 风险更高。此外，CVD 风险也因种族和民族而异，黑种人CVD 患病率最高［6］。

1.3.2 出血风险评估：无论是否使用阿司匹林，胃肠道出血、颅内出血和出血性卒中的风险随着年龄的增长而增加。其他出血危险因素，如男性、糖尿病、胃肠道疾病史（如消化性溃疡）、肝病、吸烟和血压升高；以及某些药物，如非甾体抗炎药、类固醇激素和抗凝药物的使用会增加出血风险［7-10］。在决定启动或继续阿司匹林治疗时应考虑以上危险因素。

1.3.3 医患共同决策：研究表明，即便是对于10 年CVD 风险≥10%的40～59 岁人群，阿司匹林一级预防的净获益很小，因此充分尊重患者的意愿和偏好，推荐进行医患共同决策［2］。对于更关注于降低CVD 事件的患者，建议启动小剂量阿司匹林进行CVD 的一级预防；而对于更担忧出血风险或者每日服药负担的患者，不建议启动小剂量阿司匹林进行CVD 的一级预防。

1.4 推荐剂量

低剂量（≤100 mg/d）和其他剂量（50～500 mg/d）的阿司匹林在CVD 一级预防中的益处是相似的，目前美国临床实践中常用的剂量是81 mg/d。

1.5 停药年龄

没有出血高风险因素的患者很少发生出血事件。对于已经开始使用阿司匹林的患者，如果没有出血事件，净收益随着时间的推移而继续增加。然而，随着年龄的增长，出血风险逐渐增加，净收益会逐渐减少，考虑在75 岁左右停止使用阿司匹林。正在服用阿司匹林的患者未经咨询临床医生不应擅自停用。临床医生需要考虑年龄、CVD 风险和出血风险、患者自身意愿以及服用阿司匹林的原因，决定是否继续服用阿司匹林。

2 2022 USPSTF 更新要点及其与2016 年推荐［11］的对比

2022 年USPSTF 修改了阿司匹林推荐开始使用的年龄和等级，推荐≥40 岁（而非50 岁）且CVD 风险≥10%的成年人启动阿司匹林的应用；强调根据个人意愿，有选择地启动阿司匹林的使用；对于60 岁或以上的成年人，不建议启动阿司匹林进行CVD 一级预防（表1）。

表1 2022 年USPSTF 更新要点与2016 年［11］推荐对比Table 1 Highlights of the 2022 USPSTF update compared to the 2016 recommendations

3 阿司匹林在CVD 一级预防中的证据回顾及净获益

2022 年USPSTF 系统回顾了阿司匹林用于CVD 一级预防的最新证据，并通过微观模拟模型进行决策分析，根据年龄、性别和CVD 风险水平分层，评估应用阿司匹林进行CVD 一级预防的利和弊，该模型采用质量调整生命年（quality-adjusted life-years，QALYs）和获得生命年作为净获益的主要评价指标，这种评价方法将心血管结局和出血结局折合成单一生活质量指标，使净获益呈现得更加简明清晰［2］。

3.1 阿司匹林在CVD 一级预防中的获益

2022 年USPSTF 回顾总结了阿司匹林用于CVD 一级预防的最新证据并更新了USPSTF 荟萃分析，共纳入13 项RCTs 研 究［10，12-13］，161680例平均年龄53～74岁的患者，结果显示：每日或隔日服用小剂量阿司匹林（≤100 mg）可以降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中的风险，但不降低CVD 死亡和全因死亡风险。另一项纳入11 项RCTs 研究（n=134470）的荟萃分析也显示小剂量阿司匹林可以降低非致死性心肌梗死（OR=0.88，95%CI=0.80～0.96）和非致死性卒中的风险（OR=0.88，95%CI=0.78～1.00），但并不降低CVD死亡风险（OR=0.95，95%CI=0.86～1.05）。同样，一项纳入5 项RCTs 研究（n=54947）的荟萃分析显示，小剂量阿司匹林可以降低非致死性缺血性卒中的风险（OR=0.88，95%CI=0.78～1.00）。致死性心血管事件并不常见，因此荟萃分析结果显示，服用小剂量阿司匹林随访3.6～10.1 年后，致死性心肌梗死、致死性卒中、CVD 死亡和全因死亡的发生并没有降低。虽然没有证据表明基线CVD风险对阿司匹林一级预防获益的影响，但普遍认为CVD 风险高的人群获益更大。

3.2 阿司匹林在CVD 一级预防中的出血危害

2022 年USPSTF 汇总了14 项有关CVD 一级预防的RCTs，以评估阿司匹林的出血危害，研究的终点为各种出血，包括所有大出血（定义为颅内出血、胃肠道大出血或其他部位大出血）、胃肠道大出血（定义为需要输血、住院或导致死亡的胃肠道出血）、颅外出血（定义为非颅内的大出血）、出血性卒中和颅内出血（定义为出血性卒中、蛛网膜下腔出血、硬膜下出血）［10，12］。

一项纳入10 项研究的荟萃分析（n=119130）显示：阿司匹林（≤100 mg/d）使消化道出血风险增加58%（OR=1.58，95%CI=1.38～1.80）。另一项纳入11 项研究的荟萃分析（n=134470）显示：阿司匹林使颅内出血风险增加了31%（OR=1.31，95%CI=1.11～1.54）。小剂量阿司匹林没有增加致死性出血性卒中的风险［10，12］。虽然，研究显示阿司匹林的出血风险与年龄、性别、族裔、糖尿病及CVD 风险水平无关，其常在刚开始服用的短期内迅速增加。但是，随着年龄的增长，尤其是≥60 岁的成年人，出血绝对风险以及出血造成的危害显著增加。由于阿司匹林一级预防试验中观察到的致命性胃肠道出血数量非常少，且报道不一致，阿司匹林是否增加致命的胃肠道出血风险尚不明确。

3.3 阿司匹林在CVD 一级预防中的净获益

除了系统回顾阿司匹林用于CVD 一级预防的RCTs之外，2022 年USPSTF 还进行了模拟建模来评估其一级预防的净获益［14-15］，该模型按年龄、性别、开始服用阿司匹林的年龄（40～49、50～59、60～69 岁和70～79 岁）和基线10 年CVD 风险（5%～20%）进行评估，结果表明：（1）40～59 岁10 年CVD 风险≥10%的人群，开始服用阿司匹林后QALYs 和获得生命年具有适度净获益；（2）60～69 岁人群开始使用阿司匹林会有小幅增加或减少QALYs（根据CVD 风险水平而异），但获得生命年通常减少；（3）无论CVD 风险水平如何，70～79 岁人群开始使用阿司匹林会导致QALYs 和获得生命年的损失。因此，2022 年USPSTF 认为，阿司匹林一级预防对于10 年CVD 风险≥10%的40～59 岁人群有很小的净获益，对≥60 岁以上人群则没有净获益。见表2。

表2 不同年龄组人群终身服用阿司匹林一级预防净效益Table 2 Net benefit of lifetime aspirin use for primary prevention in different age groups

进一步评估持续使用阿司匹林至65、70、75、80岁或85 岁的终生净获益时，建模数据表明，在75～80岁之后持续使用阿司匹林的终生净获益几乎没有增加。需要注意的是，60 岁或70 岁的人群，继续使用阿司匹林与开始启用阿司匹林的净获益是不同的。可能原因在于，与60～70 岁才评估为CVD 高风险的患者相比，40～50 岁就评估为CVD 高风险的患者，更符合阿司匹林一级预防的指征，对其继续服用阿司匹林获益才会更高。

4 新声明对我国阿司匹林CVD 一级预防工作的启示

近年来，由于戒烟、降血压和使用他汀类药物等其他CVD 一级预防措施的广泛应用，CVD 风险显著降低，阿司匹林一级预防的获益-风险比有所下降，尤其是随着ASPREE［13］、ASCEND［16］、ARRIVE［17］等研究结果的发布，阿司匹林一级预防的地位不断受到冲击。ASPREE 研究是一项主要由美国国立卫生研究院资助的随机双盲安慰剂对照试验，招募了19114 名70 岁以上的社区居民，结果显示：与安慰剂相比，小剂量阿司匹林作为老年人的一级预防策略导致大出血风险显著增加，而CVD 风险并未显著降低，每天服用阿司匹林的健康老年人全因死亡率更高（主要归因于癌症相关的死亡）［13］。ASCEND 研究纳入了15480 例1 型或2 型糖尿病患者，结果显示：对于无明显CVD 的糖尿病患者，阿司匹林能够预防严重心血管事件，但会增加大出血事件的发生，阿司匹林的绝对获益很大程度上被出血危害抵消［16］。ARRIVE 研究共纳入1.2 万余例存在多种心血管危险因素，但无心血管事件或心律失常病史的受试者，结果表明：对于无CVD 的中危人群，阿司匹林用于CVD 一级预防的获益并不明显，反而可能增加患者胃肠道出血风险［17］。随着这些研究结果的发布，阿司匹林一级预防必须谨慎启动的理念逐渐深入人心，因此多国相继更新了阿司匹林一级预防的指南。

4.1 CVD 危险分层的综合评估

CVD 是多种危险因素共同作用的结果，各种危险因素的协同作用显著增加CVD 风险，总体风险评估是CVD 一级预防的基础，在制定干预措施之前应进行全面的CVD 风险评估。2022 年USPSTF 仍然采用ACC/AHA 的PCE 进行10 年CVD 风险评估，这一风险评估模型主要针对美国人群为对象，且评估结果为估测结果，存在一定的误差，并不适合我国人群。目前，我国对18～75 岁的成年人，主要采用基于我国人群长期队列研究建立的“中国成年人心血管一级预防风险评估流程图”进行CVD 风险评估和危险分层［18］。对不同的风险等级给予相应强度的干预措施，可以提高干预效果，避免过度治疗可能造成的危害，同时优化医疗资源配置，合理使用医疗费用。目前各国有关阿司匹林CVD 一级预防推荐的危险分层是一致的，均为10 年CVD 风险≥10%的人群［2，19-20］。

4.2 启动阿司匹林一级预防的年龄之争

2022 年USPSTF 首次启用了微观模拟模型来指导阿司匹林CVD 一级预防的策略选择，并将QALYs 和获得生命年作为临床获益的评价指标，受益程度显示得简单清晰，非常方便临床医生理解和掌握。微观模拟模型显示只有40～59 岁10 年CVD 风险≥10%的人群，开始服用阿司匹林后QALYs 和获得生命年具有适度的临床净获益，再次确定了CVD 高危人群仍可从阿司匹林一级预防中获益。因此，新推荐修改了阿司匹林推荐使用的年龄和等级，推荐40 岁而非50 岁作为阿司匹林一级预防的启动年龄。

2022 年USPSTF 微观模拟模型显示≥60 岁人群几乎没有临床净获益，60 岁以上不建议启动阿司匹林一级预防。但是，在中国鄞州电子健康档案研究（Chinese Electronic Health Records Research in Yinzhou，CHERRY）［21］中，采用马尔可夫（Markov）模型的方法模拟比较不同指南推荐的阿司匹林启动年龄对CVD一级预防的预期获益与风险，结果显示：按照USPSTF的最新推荐，将干预人群的年龄上限从69 岁降低至59岁虽然可以提高用药安全性，但预防缺血性心血管病事件及增加的QALYs 等健康收益变小，提示现阶段在我国人群中降低阿司匹林的启动年龄上限并没有明显优势。

2022 年USPSTF 微观模拟模型显示：随着年龄增长，出血发生率增加，临床净获益不再增加，75 岁左右建议停用阿司匹林一级预防，与我国指南的推荐基本一致。

4.3 启动阿司匹林一级预防前的其他措施

4.3.1 血压水平的评估：我国人群总体CVD 负担重，高血压和血脂异常的患病率高、控制率低，吸烟率高，CVD 的发生率仍呈逐年上升趋势，CVD 死亡率占比为43%～45%［3］。尤其是我国血压控制率较低，出血性卒中的风险较高，《2019 阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》［19］建议，启动阿司匹林治疗前将血压控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，能够同时兼顾效果与安全性，更适合我国国情。因此，在中国人群中开展阿司匹林一级预防时，评估血压控制的水平可能更有意义。4.3.2 获益-出血风险比的评估：众所周知，低剂量阿司匹林通过抑制COX-1 来抑制血栓素A2 生成，从而降低血小板聚集和血栓形成、动脉粥样硬化血栓形成的风险。同时，阿司匹林还可以抑制前列腺素的生成，使胃肠道黏膜失去保护，导致胃肠道出血。各国指南均建议启动阿司匹林一级预防前进行出血风险评估，并在使用过程中定期或动态地评估获益-出血风险比，发现问题及时处理。按照相关专科规范，采取降低消化道出血风险的防范措施，提前治疗消化道活动性病变（包括根除幽门螺杆菌），必要时预防性应用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂［2，19-20］。针对消化道出血高风险人群的筛查，目前尚无公认的方法，尚需更多的研究来指导临床实践。

4.4 医患共同决策

各国指南均强调了医患共同决策，在临床决策中医生和患者共同参与诊治方案的选择，充分体现了全科医学强调的“以人为中心”的理念，全面准确地向患者分享医学专业知识、充分尊重患者的意愿和偏好，进行医患共同决策是非常重要的，其有助于建立良好的医患关系、提高服药依从性、降低药物不良反应、改善患者预后。因此，各国指南均建议临床医生应该综合考虑年龄、CVD 风险、出血风险、患者意愿，与患者沟通潜在利弊后共同决策是否启动小剂量阿司匹林进行CVD 一级预防。

4.5 启动阿司匹林一级预防的合适人群

结合最新循证证据及国内外各项指南内容，我国《中国心血管病一级预防指南基层版》［18］建议高危CVD患者、中危CVD 合并2 项以上高危余生风险的患者启动阿司匹林一级预防。

高危CVD 包括：（1）≥40 岁的糖尿病患者；（2）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥4.9 mmol/L；（3）慢性肾脏病（CKD）3/4 期；（4）正常高值血压+≥3 个危险因素；（5）高血压+≥1 个危险因素。

中危CVD 包括：（1）正常高值血压+2 个危险因素；（2）高血压不合并危险因素。

高危余生风险包括：（1）收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg；（2）非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）≥5.2 mmol/L；（3）HDL-C ≤1 mmol/L；（4）BMI ≥28 kg/m2；（5）吸烟。

综上，小剂量阿司匹林应用于CVD 一级预防的地位是不容置疑的。在医患共同决策的基础上，选择合适的患者、在合适的时机启动阿司匹林的治疗对CVD 的预防至关重要。总的来说，CVD 高风险且出血低风险患者更能从阿司匹林的一级预防中获益。不足之处，我国尚缺乏高质量有关阿司匹林一级预防的RCTs 研究，目前的研究多为小样本研究或者队列研究［22-23］，且多使用单剂量阿司匹林（100 mg/d），期望我国能有更多阿司匹林一级预防效益的RCTs 研究，从而更有针对性地指导我国CVD 的防治工作。

作者贡献：段红艳进行文章的构思和设计，负责文章的质量控制，对文章整体负责和监督管理；李明艳负责查阅资料，撰写论文；史威力负责部分资料的收集和文章的修改。

本文无利益冲突。