基于功能磁共振成像技术的颈椎病中枢重塑机制研究进展

张文娣，陈朝晖*，王婷婷，方杰，林永艳，余洋洋，梁颖，朱妍青

作者单位：1.安徽中医药大学针灸推拿学院，合肥 230012；2.安徽中医药大学国医堂，合肥 230061；3.安徽医科大学第一附属医院放射科，合肥 230022

0 前言

颈椎病（cervical spondylosis, CS）是临床常见的肌肉骨骼系统疾病，是在颈椎间盘退变的基础上继发相邻结构病理改变，进而产生颈项部疼痛、活动受限、肢体麻木、力量减退及眩晕等临床症状[1-2]。随着人们生活方式和娱乐方式的改变，该病有年轻化和发病率增高的趋势，患者的生活质量和情绪健康受到严重的影响[3-4]。相关研究表明CS患者除了运动系统的功能障碍外，神经系统也会发生适应性的改变和重塑，这在该病的发生进展和治疗康复方面起着关键作用[5-6]。近年来随着医学影像技术的发展，尤其是fMRI 技术在临床的推广应用，为CS 中枢机制的研究提供了新的机遇，由于其无创、动态、高分辨率等特性在CS 患者功能障碍的评估、疗效判定和预测预后方面发挥了重要的作用[7-9]，相关研究现主要集中在CS 慢性颈髓压迫、CS 慢性颈痛和颈性眩晕等方向。本文就fMRI 技术在CS 中枢研究的不同方向进行综述，以期为今后临床上诊治该病以及预测预后提供更多的影像学证据。

1 fMRI原理及应用优势

fMRI技术又被称为血氧水平依赖的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-fMRI, BOLD-fMRI），是研究疾病中枢损害与代偿机制的热门影像学技术之一，原理是利用磁共振检测神经元活动时的血流动力学改变并进行造影，当神经元活动时，血液流动带来氧气和营养物质，引起氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白含量变化，尤其是后者，影响磁场特异性改变。具体表现为皮层神经元活动增强时，脱氧血红蛋白含量降低，脑区信号升高，反之则表现为脑区信号降低[10-11]。

fMRI 技术依据测试时患者的状态不同分为任务 态fMRI（task state, ts-fMRI）和 静 息 态fMRI（resting state, rs-fMRI）,其中ts-MRI 记录的是与指定任务或刺激相关的脑区运动，包括不同的运动、思维活动等，进而了解脑部功能定位和相互作用。rs-fMRI 则是显示静息状态下大脑神经元的活动，在图像采集过程中要求患者闭上眼睛、静止放松、保持清醒且不主动思考。其中rs-fMRI包含不同数据处理方法，常用于CS 研究中的有低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、脑功能网络连接以及图论分析方法（graph methods, GM）。其中ALFF 可反映CS 患者脑局部神经元的自发性活动状况，ReHo 则在此基础上显示脑特定区域体素与邻近体素神经元自发性活动的时间序列一致性。功能网络连接则通过预先选定感兴趣区或种子区，观察患者脑特定区域与其他脑区间的功能连接情况。GM 则是当前脑科学研究的热点，通过构建复杂的脑网络模型来评估患者大脑的内在功能改变[12-13]。

2 fMRI在CS中的应用

2.1 fMRI在CS慢性脊髓压迫中的应用

脊髓型颈椎病（cervical spondylotic myelopathy,CSM）是CS 中最为严重的一种类型，由于脊髓慢性受压可能会导致患者损伤平面以下严重的感觉、运动及二便障碍。部分患者会有临床症状及功能障碍程度与脊髓损伤程度不一致、脊髓减压术后患者功能恢复不理想等问题，表明CSM患者不仅存在脊髓层面的损伤，还涉及脑结构和功能的损害，且高位中枢的可塑性也是患者损伤后感觉、运动功能再学习的神经基础，在此方向上的研究较为丰富和成熟[14-16]。

2.1.1 慢性脊髓压迫患者激活脑区的改变

CSM患者脑功能的研究最初是基于ts-fMRI与健康志愿者进行组间比较以及在脊髓减压术前后进行组内比较，研究脑区集中在感觉、运动及相关皮层，任务设置则包括手指敲击、对指运动或屈伸腕运动等，但研究结果显示相应脑区的激活程度和激活 体 积 有 所 差 别。HRABÁLEK 等[17]以7 名CSM 患 者为研究对象，采集患者术前和术后6 个月的屈伸腕运动下的脑区激活改变情况，结果显示术前运动区背侧和邻近的次级运动和感觉区、双侧辅助运动区、前扣带回、初级听觉皮层、基底节区、丘脑和小脑均明显激活；手术后，大部分区域的皮质激活减少。BHAGAVATULA 等[18]选取17 名CSM 患者和12 名健康志愿者（对照组），观察手指敲击任务下的脑区激活情况，发现术前患者左侧中央前回激活高于对照组，表明术前存在损伤后的皮层过度募集；术后6个月患者左侧中央前回激活降低，但仍高于对照组，且术后左侧中央后回、运动前区和辅助运动区也均被激活，患者术后脑区激活的改变与上肢灵巧性和精细运动的改善密切相关。RYAN 等[19]使用ts-fMRI 研究22 例慢性颈髓受压患者运动网络的重塑，结果却有所不同，患者术后6 周及6 个月在手指敲击任务下对侧和同侧运动网络均发生重塑，表现为运动前皮层和辅助运动区的募集增加，作者认为这种脑区可塑性在患者术后功能恢复中至关重要。与此同时，研究发现CSM 患者脑功能重塑与脊髓状况及患者功能障碍程度显著相关，CRONIN 等[20]基于ts-fMRI 的研究证实颈髓压迫程度与手指敲击任务下运动皮层和皮层下脑区激活水平间存在正相关，提出脑区的异常激活扩张是对颈髓损伤的代偿性补充；此外，作者还发现改良后的颈脊髓功能评分法（Japanese Orthopaedic Association Scores, JOA）（日本骨科协会推荐）评分较高、功能活动良好的患者，运动脑区的激活程度更低。CSM任务态下脑区激活的改变还被用来预测患者预后，如宋彦澄等[21-22]基于右手对指任务下发现，CSM患者减压术前左侧中央前回与中央后回的激活体积比值可为术前患者功能障碍水平及术后功能障碍恢复提供重要信息，当两者激活比值≤3.656时，表明患者预后良好，两者激活比值＞3.656时，代表患者预后功能恢复不佳，这部分患者的术后康复也将作为关注的重点。

除了在特定任务下的脑功能改变，CSM 患者在静息状态下也存在脑区神经元自发性活动的异常，且由于降低了任务刺激带来的干扰，使得检测结果更具有准确性[23]。TAKENAKA 等[24]利用ALFF 分析技术探究40 例CSM 患者静息态脑功能的改变情况，患者组术前在双侧初级感觉运动区和左侧视觉皮层有ALFF的增高，在术后均发生降低，表明患者脑区自发的异常电活动趋于正常；且相关性分析显示，术前较高的ALFF 与患者术后6 个月患者自我报告的上肢功能障碍较大改善有关，因此ALFF 可作为除年龄、病程、功能障碍、颈髓损伤程度外CSM患者术后神经功能恢复的良好定量指标。CSM患者的大脑运动皮层的可塑性与临床症状之间也具有相关性[25]，ZHAO 等[26]对54 例CSM患者进行静息态ALFF研究，结果显示患者左侧运动区、双侧额上回ALFF增高；且在脊髓损伤程度匹配后，患者的JOA评分越低即功能越差，患者左侧中央前回运动区的zALFF值（z-score标准化后的ALFF值）越大，这或许是由于症状更严重的患者会启动更多的皮质重组来弥补功能的不足。除ALFF外，通过fMRI中的ReHo分析技术也可以了解CSM患者大脑静息状态下的功能活动情况，TAN等[27-28]对21名CSM患者和21名健康志愿者进行rs-fMRI脑神经元活动的ReHo检查，同时评估ReHo 值与JOA 评分和颈椎功能障碍指数（neck disability index, NDI）评分之间的相关性。结果显示在脊髓减压手术后，原本较低的左侧初级感觉运动皮层ReHo 值增加，本来较高的右侧顶上小叶的ReHo 值降低；且脊髓减压前后患者异常的ReHo 值区域与临床功能障碍评分间均无显著相关性，这一结果也表明了CSM感觉运动网络的区域一致性被破坏。

基于以上文献，我们发现无论在任务状态还是静息状态下，CSM 患者的脑区激活情况均发生了改变。以上研究结果不尽相同，考虑可能与各研究任务选取差异、研究对象异质性等原因有关。不过更多的学者还是认同CSM 患者相较于健康人存在皮层代偿性扩张和激活增加，且异常的脑区活动会在手术干预后趋向恢复正常，但这种正常化的倾向并不一致，也未完全明确。此外，CSM 患者脑区激活的变化也与其功能障碍程度、脊髓损伤程度存在相关性，可为预后提供更多的信息。

2.1.2 慢性脊髓压迫患者脑区间功能连接的改变

CSM 患者脑区间功能连接情况的研究主要集中在感觉运动皮层，研究结果也有所差异。HOLLY 等[29]选取36 名患者和17 名志愿者作为研究对象，发现颈部功能障碍程度越高，即NDI 评分越高，患者感觉运动脑区异常功能网络连接越多，尤其是中央前回、中央后回、额上回和辅助运动区。MARKERS 等[30]研究CSM 患者初级体感觉皮层功能连通性重组与颈髓慢性微损伤间的关系，结果却有所不同，研究显示CSM组左侧感觉皮层手区域、左侧感觉皮层腿区域、右侧感觉皮层胸区域、右侧感觉皮层腿区域与全脑多个脑区之间的功能网络连接降低；且脑区异常损害与颈髓微结构损伤间存在同步性和正相关。此外，一些研究者基于丘脑、海马、视觉中枢、脑默认网络作为种子点，发现种子点与其他脑区在功能连接上也具有术前与术后适应性的改变[31-32]。综上，CSM 患者在感觉皮层、运动皮层、视觉皮层、认知相关皮层均存在功能网络连接的改变，这可能是患者产生相应临床症状的中枢病理基础。

2.2 fMRI在CS慢性颈痛及不良情绪中的应用

疼痛是CS 常见的临床表现之一，还可伴有肩背上肢部的疼痛、无力、麻木等症状[33]，当时间超过3 个月逐渐发展为慢性颈痛。除疼痛本身给患者带来的不适外，较长的病程、反复发作的特性，以及伴发的感觉、认知、记忆和情感处理功能障碍，可能对脑组织产生累积性的损伤，并引起负性情绪如焦虑、抑郁以及睡眠障碍问题[34-36]。

2.2.1 慢性颈痛患者激活脑区的改变

CS 慢性颈痛和其他慢性疼痛类似，会伴有大脑的结构和功能变化[37-38]。YU 等[39]对25 例CS 慢性颈肩痛的患者和20 例健康志愿者进行fMRI 观察，结果显示患者脑区异常自发性活动的特点表现为双侧额中回ReHo值明显升高，左侧岛叶、额上回、中扣带回、补充运动区、右侧中央后回、顶上小叶ReHo 值明显降低，这些区域参与构成默认模式网络前部、扣带回-岛叶网络和感觉运动网络，表明患者提高的痛觉可能与减少疼痛处理相关脑区的活动有关；并且大脑的这种异常活动表现出左半球优势的特点，可能与患者以右利手为主有关。YUE 等[40]则利用ALFF 技术观察28 例慢性颈肩痛患者，结果证实参与疼痛感知和调节的多个脑区，包括小脑后叶、额上回内侧、颞中回、扣带回等均有改变，且额上回内侧的ALFF值与视觉模拟评分（visual analogue scale, VAS）呈正相关，表明ALFF是反映患者疼痛程度的有效指标。综上，静息态ALFF 和ReHo 两个指标会在慢性颈痛患者的感觉运动与疼痛调节相关脑区发生变化，可作为患者疼痛症状的神经影像学指标。

2.2.2 慢性颈痛患者脑区间功能连接的改变

除对患者脑区异常激活的观察外，更多研究集中在CS 慢性颈痛脑区功能连接改变方面，通过选取特定种子区域进行观察[41]。前扣带回（anterior cingulate cortex, ACC）是疼痛传导通路上的关键枢纽，徐亚卡等[42]以前扣带回前部和前扣带回后部为感兴趣区，利用rs-fMRI 研究CS 慢性疼痛患者的功能网络连接改变情况。结果显示，前扣带回与全脑多个脑区的功能连接出现异常，且前扣带回后部出现异常连接的脑区数目更多、范围更广，涉及疼痛感知、认知执行、情感和记忆等多个脑功能区域。背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）是患者脑功能变化中的关键枢纽，参与记忆、注意、执行等相关功能，IHARA 等[43]以DLPFC 作为种子区，观察20 例慢性颈痛患者的脑功能连接情况，同时探讨相关异常连接与患者恐惧回避信念及疼痛程度之间的关系。结果显示，患者右侧DLPFC 与右侧前岛叶皮层之间的连接明显增强，且与恐惧回避信念指数——恐动症Tampa 量表评分呈正相关。COPPIETERS 等[44]利用fMRI 探究杏仁核-腹侧额叶回路在女性慢性颈痛患者疼痛超敏反应中的作用，结果显示，在静息状态下，女性患者相较于健康对照组的左侧杏仁核与左侧额盖部功能连接增强，这与内源性的疼痛抑制呈正相关；此外，左侧顶叶上皮质（涉及注意力）与双侧中央前回间的连接增强，与痛觉过敏呈正相关，表明杏仁核-腹侧额叶回路参与了慢性颈痛患者疼痛超敏反应的维持。除上所述，中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）作为中枢神经下行疼痛调节系统调节痛觉的重要环节及内源性疼痛抑制的关键区域，也是研究中重要的种子区之一。YU 等[45]对比健康志愿者，探讨14 例慢性颈肩痛患者PAG的功能连接异常模式，结果显示患者PAG与右侧眶额下回、缘上回/中央后回、壳核和左前扣带回皮层与之间的功能连接增加，与右侧舌回/枕叶皮质之间功能连接显著减少。XU 等[46]利用fMRI基于PAG的脑功能连接情况进行研究，却发现患者相比较于对照组有着广泛的基于PAG的功能连接下降，包括左侧额上回内侧、双侧岛叶后侧和扣带回在内；在采用针灸干预后，可使患者PAG与岛叶后侧间的功能连接增强，这也与疼痛灾难化量表评分的降低相关，证实了针灸可以通过激活下行疼痛调节系统，启动内源性镇痛物质的释放，抑制来自外周的疼痛信号，最终促进女性慢性颈肩痛患者的PAG-岛叶后侧功能通路正常化。沈巍等[47]利用rs-fMRI 技术研究慢性颈痛患者疼痛-情绪调控区域的脑功能连接，显示针刺治疗后可显著降低患者初级躯体感觉皮层和体感联合皮层的中央后回向脑岛的痛觉输入，降低伤害性痛觉超敏反应维持的中扣带回和脑岛的功能连接，降低背内侧前额叶/前扣带回等认知区域和中脑腹侧被盖区的功能连接，提示针刺具有调节疼痛-情绪相关脑区的功能连接的作用。

值得注意的是，上述功能连接指标是基于脑功能的时间稳定性假设上，但实际患者的脑功能变化会随着时间推进而波动，而动态功能连接密度（dynamic functional connectivity density, dFCD）指标则更能表明慢性颈痛患者脑功能连接的动态变化，反映脑区或体素整合信息的能力。NI 等[48]通过分析患者dFCD 变化与疼痛强度、颈椎功能障碍以及不良情绪间的关系，发现慢性颈痛患者相较于健康对照组在前扣带回皮层、枕叶、颞叶和小脑的dFCD值明显增加。且前扣带回和扣带旁回、左梭状回及颞下回与患者颈部疼痛程度、对情绪和日常生活的影响显著相关，表明这些与疼痛处理和情绪反馈相关的脑区dFCD 值变化可以作为慢性颈痛患者疼痛、颈部功能障碍和负性情绪的有效神经影像学标志物。从以上文献可以得知，慢性颈痛患者感觉、运动、认知、记忆和疼痛处理相关脑区的功能连接表现出异常改变，但纵向研究如针刺、运动、手法、理疗等常用干预手段的中枢调节机制研究仍较少。

2.3 fMRI在颈性眩晕中的应用

颈性眩晕是指由颈源性因素导致的以眩晕为主，伴发其他自主神经症状的疾病。关于颈性眩晕的发病机制，包括椎基底动脉供血不足以及颈部本体感觉障碍两类学说，两类学说均认同前庭中枢发生功能重塑，并且认为这种改变可能是对眩晕时人体空间位置异常的代偿[49-51]。

张阳等[52]选取22 例颈性眩晕患者进行局部脑活动变化观察及与眩晕病程、眩晕程度的相关性研究，结果显示颈性眩晕患者双侧颞上回和左侧缘上回ALFF值降低，而双侧小脑的ALFF值增高，且研究结果发现患者病程、VAS 评分和眩晕残障程度评分与双侧颞上回ALFF 值呈负相关，与双侧小脑的ALFF 值呈正相关，表明颈性眩晕患者相关脑区的ALFF 值变化可作为临床症状与功能障碍的影像学指标之一。匡翠立等[53]使用fMRI中的功能网络连接分析技术与ReHo分析技术研究颈性眩晕患者脑区长程功能连接和短程功能连接的改变，结果显示在长程功能连接上，患者组左侧枕中回与左侧颞中回、左侧额上回与左侧后扣带回间的正向功能连接显著增加，表明颈性眩晕患者可能存在视觉中枢的补偿和脑默认网络异常状态；此外，左侧额中回与小脑蚓部_4_5 之间的负向功能连接减低，左侧辅助运动区与小脑蚓部_3 也为负向功能连接，表明颈性眩晕患者的大脑执行决策皮层与脊髓小脑间功能连接减弱，颈性眩晕患者不能像健康人一样协调两脑区的功能来控制躯体运动。而在短程功能连接方面，患者表现为左侧辅助运动区的zReHo 值（经Fisher-z 变换处理后的ReHo值）显著增加，双侧额上回内侧主要是前辅助运动区的zReHo值显著降低，由此也可推测颈性眩晕患者脑区间长程功能连接与局部神经元的短程连接间可能存在代偿互补效应。中医推拿手法也被证实可通过干预相关脑区缓解颈性眩晕患者眩晕症状和程度，王婷婷[54]利用ALFF 技术观察理筋正骨手法治疗颈性眩晕患者的中枢功能变化情况，结果显示理筋正骨手法单次治疗后即可缓解颈性眩晕患者眩晕程度及颈部疼痛，主要是通过干预患者右侧小脑1、2 区、右侧颞下回/颞中回、脑干、双侧小脑9 区、右侧海马旁回、左侧颞下回/颞中回、右侧颞枕部梭状回、右侧颞中回/右外侧枕皮层等网络脑区活动来发挥作用。从以上研究可知，颈性眩晕患者的中枢重塑改变与既往其他类型眩晕机制研究结果类似，包括颞上回、缘上回、岛叶、顶下小叶等位置在内的前庭皮层会出现功能活动的减弱，而双侧小脑增强的自发神经活动是作为前庭皮层的代偿，以纠正眩晕的进展。

3 总结与展望

综上所述，基于fMRI 技术可有效反映CS 患者脑功能重塑的特征，相关研究主要集中在CS 慢性脊髓压迫、CS 慢性颈痛及颈性眩晕3 个方向，CS 患者相关脑区具有异常自发活动、功能连接变化及脑网络改变等表现，这为了解CS的中枢机制、探索新的诊疗策略及判断预后提供了重要帮助，涉及脑区也可为未来基于中枢治疗CS的靶点选择提供参考。

与此同时，现有研究也存在着局限和不足，如大部分研究样本量并不充足、研究对象纳入的异质性、设备与检测方法的差异、分析方法的不同等，这些也使得研究结果具有分歧。未来应注重研究方案设计的科学性，纳入充足的受试者进行试验，同时注重对功能障碍程度不同、性质不同的患者进行分类研究；增加对非手术方法干预CS 的中枢机制研究；且本文仅对CS 患者脑功能改变的情况进行综述，未来还需进行多模态的纵向观察研究；此外，进一步拓展当前的分析工具，结合大数据与人工智能技术，系统建立CS 的脑网络模型，注重对患者中枢重塑进行动态性、多层次网络分析将会是今后的研究热点。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：陈朝晖设计本研究的方案，对稿件的重要内容进行修改；张文娣起草和撰写稿件，获取、分析和解释本研究的数据；王婷婷、方杰、林永艳、余洋洋、梁颖和朱妍青收集、解释相关数据，对稿件的重要内容进行修改；陈朝晖和张文娣获得安徽省高校自然科学重点研究项目、安徽中医药大学自然科学项目资金资助。全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。