中风后运动功能恢复相关神经重塑机制的MRI研究进展

吴泳儿，李静，厉励，侯思远

作者单位：1.南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）针灸康复科，南京 210029；2.南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）放射科，南京 210029；3.南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）脑病中心，南京 210029

0 前言

脑中风发病急、抢救难，严重者可导致不可修复性残疾甚至死亡，其中运动缺陷是缺血性中风最常见和最具破坏性的症状之一[1]。大多数患者会经历不同程度的运动功能自发恢复，这在很大程度上取决于大脑结构功能重组以及代偿功能丧失的能力[2]。目前多项动物研究表明[3-5]，受损运动区域的结构功能会重塑或映射到损伤周围的存活组织，与损伤区域具有相似功能但远离损伤的大脑区域也被证明可以补偿功能丧失。

MRI 技术提供的非侵入性方法对于研究支持人类功能恢复的神经机制非常有效[6]，改变了神经生物学以往依赖于动物实验、尸体解剖等的局面。因此，本文主要对中风后运动功能恢复的相关MRI 研究进行归纳分析，了解中风后MRI结构及功能标记物的纵向变化及其与运动功能恢复之间的关系，总结运动功能恢复的可能神经机制，为临床康复治疗提供有价值的重要信息。

1 脑结构重组

中风后运动功能的恢复除了与大脑核心部位的损伤有关外，在结构上与病变相关的远端皮层区域及未受影响的运动相关脑区也有密切关系[7-8]。结构MRI（structural MRI, sMRI）具有采集成本低、复测可信度高、结果客观可信等优势，提供了高分辨率的脑内结构对比图像，基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）可以检测大脑灰质的形态学特征（如皮层厚度、体积及密度等）。

研究显示[9-10]，中风患者的同侧初级运动皮层（primary motor area, M1）皮质厚度减少，这可能是继发于运动通路损伤的逆向轴突变性。DIAO 等[10]发现在右侧皮层下中风患者的双侧辅助运动区（supplementary motor area, SMA）及旁中央小叶（paracentral lobule, PCL）灰质体积（gray matter volume, GMV）增加，且运动恢复与双侧SMA 的GMV 增加相关，表明SMA对皮层下中风的运动恢复具有补偿作用，但没有在左侧皮层下中风患者发现这种变化，说明这种重组模式可能存在半球异质性。另有研究[11]发现基底节区中风患者和脑桥中风患者SMA 的GMV 均显示增加，还发现左侧脑桥中风患者楔前叶及右侧基底节区中风患者额中回的GMV增加，结果说明基底节中风与脑桥中风患者的重组模式既有共性变化也存在异质性。LIU 等[12]通过对81 名皮层下中风患者的纵向数据集探讨不同恢复程度的患者之间皮质结构变化演变模式的差异，结果显示部分恢复的患者大脑区域的皮质厚度、表面积和体积逐渐减少，而完全康复患者表现出前额、颞部和枕部皮质厚度、表面积和体积逐渐增加。

我们不难发现，大脑皮层区域参与结构重塑且促进运动功能恢复的主要脑区集中在额叶（运动相关皮层）；但其他远隔区域的皮层结构变化结果比较复杂、一致性较差，可能与损伤位置、左右半球、运动恢复程度、评估时间等都有一定的关系。结构MRI研究方法仍需不断改进，以尽可能扩大变形的自由度，减少平滑处理后的模糊效应，从而更好地深入了解皮层结构重塑的客观变化，为不同部位皮层下运动通路中风患者制订个体化、有效的康复治疗措施提供理论支撑。

2 脑白质连接重组

皮质脊髓束（corticospinal tract, CST）作为大脑支配脊髓运动神经元的主要路径，是协调和控制肢体自由活动的主要解剖连接[13]。动物实验研究表明[14-15]，中风后白质存在一定的自发重塑，CST 轴突的发芽和再生促进了损伤后运动功能的恢复。CST完整性已被用来作为预测中风后最常见的神经影像学生物标志物[16-17]。弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可无创监测纤维束解剖连接的改变，其中各向异性分数（fractional anisotropy, FA）受髓鞘形成、直径、密度和轴突方向的影响，可用于客观量化中风恢复期间CST结构的完整性和重组。

XIA 等[18]发现，病灶侧剩余CST 的FA 在中风后的第一周内呈下降趋势，随后在接下来的12 周内呈纵向上升趋势。FA 早期降低可能是CST 退化或者水肿所致，但后期的增加表明了CST 的增殖重组[19-21]。此外，该研究并没有发现病灶对侧CST 的FA 有显著变化。LU 等[22]却发现中风后第7 天到第90 天不仅病灶侧CST的FA逐渐增加，对侧CST也存在重塑。目前病灶对侧CST 是否发生重组，多项研究结果不一致，这可能跟患者纳入标准（病灶部位、病灶体积等）、DTI分析方法等有关。综合上述研究，提示中风后前3个月是CST 重组的最佳时间窗，且同侧CST 的重组与良好的运动结果相关。然而，LIN 等[23]的研究结果表明，CST 的FA 改善发生在3 个月之后，超过了传统的中风后3个月的恢复期，并与运动功能恢复有关。因此该研究提醒我们，即使超过了三个月的运动恢复期，CST 也会经历一定程度的结构重塑，这个结果可能在指导神经康复方面发挥作用。

CST 平常被当作一条纤维束来看待，多数研究使用源自M1 的CST 纤维概率图来计算属性并追踪。然而，大约50%的CST 输入来自其他高阶运动区域。ITO 等[24]发现，源自于腹侧前运动（ventral premotor,PMv）皮层和M1 的CST 损伤负荷与中风运动严重程度的相关性比单独源自M1 的CST 损伤负荷相关性更强，这表明高阶运动区域增加了运动损伤的临床相关性。另一项研究[25]还发现除了M1之外，源自于SMA的CST与运动结局和大脑结构变化密切相关。因此，我们应该将不同皮层来源的CST 纤维束与不同的结构或功能变化联系起来，这可能有助于了解皮层下中风后的继发性脑改变。

CST 通路的恢复与重组在中风患者运动恢复中至关重要，然而相关辅助运动纤维束如网状脊髓束、前庭脊髓束等在中风患者运动预后中的作用尚不完全清楚。今后的研究应集中在辅助运动纤维在中风患者运动恢复中的动态变化，这将对运动相关脑白质连接重组作出重要补充。众所周知，DTI 的成像时间长，磁敏感伪影较为明显，即使利用场图进行伪影校正处理后，前额及颞极部位的图像仍会存在一定程度失真或扭曲，这可能会影响检测结果的准确性。

3 脑皮层功能重组

除了结构可塑性，中风后大脑皮层功能变化也被研究。功能MRI（functional MRI, fMRI）是一种分析皮层功能活动及功能连接的神经影像技术，主要分为对局部脑区活动的研究和脑区间连接模式的研究。局部脑区活动的研究方法包括任务诱导功能MRI、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）；脑区间功能连接（functional connectivity, FC）主要检测大脑区域之间的大规模功能整合。

3.1 局部脑区活动分析

多项任务态fMRI研究表明[26-27]，在中风患者恢复过程中双侧运动区域的神经活动不同程度地增加，主要集中在M1、腹侧和背侧前运动皮层以及SMA。有研究表明[28-29]，中风患者在移动患手时，受损大脑半球M1、前运动皮层及SMA 的神经激活增强。另一项Meta分析[30]也证实病灶侧M1的充分激活水平是中风后良好运动表现的先决条件。激活增强的M1区在休息期间也表现出功能重组。ZHANG 等[9]发现，中风患者同侧M1 区在静息态下表现出ALFF 活动增加，且与其他感觉运动相关区域的FC 都有所增加，这强调了中风后M1 区域大规模功能重组的作用。因此同侧M1 对中风患者功能恢复非常重要，其机制与补偿大脑损伤有关[31]。然而病灶对侧半球运动皮层激活的功能作用仍然存在争议[32]。有报道称在中风后有严重运动缺陷患者中发现对侧M1和前运动皮层区域表现出更高的激活，但在轻度运动缺陷患者中没有发现类似结果[33]。因此，损伤对侧M1 的功能变化是否存在运动补偿或运动抑制尚待进一步研究。

3.2 脑区FC分析

中风除了会引起局部脑功能活动变化外，运动相关脑区间FC模式也会存在变化[34-35]，这可有助进一步加深对中风后运动功能恢复的理解。两种基于fMRI 的连接方法揭示了中风后FC 的变化，包括静息态FC（resting state FC, rsFC）和任务相关有效连接（task- related effective connectivity, trEC）。

不同研究[36-38]报告了中风后rsFC的特征性变化，突出了半球间M1-M1连接的关键作用，且随着功能恢复，这种连接强度首先减少，然后再增加。除了半球间连接外，损伤严重患者同侧半球内M1-前运动皮层之间rsFC 也会增加[39]，且与运动恢复相关。一项关于康复刺激运动恢复的神经机制研究进一步验证[40]，与对照组相比，通过刺激同侧M1 脑区，会诱导同侧M1 与双侧SMA、对侧M1 及前运动皮层等运动脑区rsFC 水平显著更高，且握力的恢复明显更强。当然，中风后运动功能的恢复除了涉及相关运动脑区FC的重组，还涉及与高级认知控制区（如额中回）[41]以及初级感觉区域（距状回）的FC 改变[42]，这可能与运动执行需要相关的大脑区域之间的功能交互作用相关。

和rsFC 相比，trEC 可以进一步研究脑区间信息传递的因果关系和连接强度，更有效地说明不同脑区间神经活动的耦合关系，在研究中风恢复的神经机制上具有重要的应用价值和前景。PAUL 等[43]利用动态因果模型（dynamic causal modeling, DCM）技术评估了中风患者任务相关有效连接trEC，结果发现运动任务激活增强了病灶侧前运动皮层到M1的效应连接强度，且其增强程度与运动功能康复正相关，并推测该兴奋性效应连接是大脑半球内的任务特异性补偿的重组形式。SCHULZ 等[44]通过任务态功能MRI（视觉引导握力试验），发现了运动功能恢复良好的中风患者同侧顶叶（顶内前沟）和额叶运动区域（M1）之间任务相关的双向连接显著增强，提示该额顶网络是中风后可塑性变化的重要回路，在复杂的运动功能和恢复过程中可能起着更重要的作用[45]。

fMRI 的分析方法多样，既可以观察局部脑区活动，又可以发现脑区之间连接模式和交互作用的改变，是探索卒中后运动功能恢复机制的有力手段。然而上述研究分析方法单一且各有局限性，因此在后面研究中我们应该将多种分析方法相结合，相互补充。除了继续关注运动相关脑区的功能变化，其他脑区（如认知、语言等）与运动功能预后之间可能也存在一定的关系，值得我们进一步探讨。

4 脑网络重组

图论是研究复杂脑网络的基础，通过图论的方法建立全局网络或局部网络，从新视角、多角度地了解中风后恢复过程中节点网络的拓扑属性变化[46-47]，且这些变化可能对运动恢复至关重要[48]。

从全局属性来看，图论分析[49]表明中风恢复期患者的运动执行网络越来越随机，虽然网络属性朝着偏离正常的方向发展，但却和患者运动功能改善存在相关，这也是一种运动功能重组优化的模式之一。LEE等[50]也证实，中风发作后3个月内，网络的拓扑结构向随机网络转移；同时作者还发现了同侧半球网络的特征路径长度随中风时间纵向降低（其特征是高网络效率），与中风后3个月恢复较好相关。从局部节点水平出发，有研究[51]发现中风对侧半球初级感觉运动皮层及辅助运动区介数中心度显著增加，并与上肢Fugl-Meyer 运动评分改善之间存在显著相关性。HUANG等[52]研究结果表明右侧中风患者的右侧枕外侧皮质节点度显著降低，与上肢功能恢复显著相关，并指出该皮层区域可能作为非侵入性脑刺激治疗的潜在靶点，以改善中风后上肢运动功能的恢复。

中风患者运动执行网络朝着优化的运动功能重组模式转换，且其网络中的拓扑属性值在预测中风后运动功能的恢复中有很大潜力，可作为康复治疗措施有效程度的评价标准之一。此外，其他网络比如感觉运动网络、默认模式网络等拓扑的变化也值得进一步探讨。然而，图论指标多且繁杂，脑节点和边的定义不同、使用的解剖图谱不同都可能会造成结果的不同。因此，为了精确使用，还需要对其进行深入理解和研究。

5 总结和展望

本文综述了近年来关于中风患者运动功能恢复相关神经重塑机制的MRI研究，发现中风恢复过程中多个运动相关脑区的灰质形态及白质微结构、功能活动局部或全局都发生了不同程度的重塑。今后的研究应该将多种模态MRI相互结合且相互印证，综合考虑病灶位置、梗死时间等重要因素，找出可靠的影像标记物，为中风康复制订有效的治疗策略提供重要的参考意义，帮助患者获得最大程度的康复。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：李静设计本综述的框架，对稿件重要内容进行了修改，获得了江苏省卫健委医学科研立项项目和江苏省中医药科技发展计划项目的基金资助；吴泳儿起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的文献；厉励、侯思远获取、分析或解释本研究的文献，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。