磁共振扩散张量成像在脊髓损伤疾病中的研究进展

戚群雅，陈楠*

作者单位：1.首都医科大学宣武医院放射与核医学科，北京 100053；2.北京磁共振成像和脑信息学重点实验室，北京 100053

0 前言

脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）是一种严重的破坏性疾病，会导致永久性的感觉和运动障碍[1]。它不仅会严重影响患者的生活质量，还会给家庭和社会带来巨大的经济负担[1-2]。SCI 的严重程度和预后的客观评价对临床制订治疗和康复计划十分重要。常规MRI 是目前评估SCI 的主要方法。它可以显示损伤平面的水肿、出血和压迫等特征，但无法定量、定性地评估损伤后轴突、髓鞘等微观结构的变化。所以SCI 后常规影像表现与脊髓临床功能评估结果的相关性不强[3]。扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是通过追踪水分子的扩散情况来反映白质完整性以及组织微观结构变化的成像技术。目前已广泛应用于大脑损伤、神经变性病、神经肿瘤等疾病的研究中[4-6]。但由于脊髓位于椎管内、直径小等解剖特点以及邻近组织脏器的干扰，DTI 在脊髓的应用一直存在着巨大的挑战[7-8]。近年来，随着DTI 技术的不断发展及后处理技术的进步，DTI 技术应用于SCI 的相关研究逐年增多。DTI 技术为SCI的早期诊断、疗效评估和预后的客观判断提供了新的方法，有助于SCI的临床治疗和康复策略的制订[9]。本文对DTI 在SCI 的国内外研究现状作一综述，旨在为以后DTI在SCI的研究和发展提供参考。

1 脊髓DTI技术研究进展

DTI 是在磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）的基础上，应用多个方向的磁场梯度来探测水分子在体内扩散的大小和方向的MRI 技术，它能提供细胞的完整性和组织内部微观结构特征等相关信息[8,10-11]。当组织微结构发生改变时，水分子的扩散运动会受到影响，从而使DTI的各定量指标值发生改变。因此通过DTI各指标的改变能客观、定量判断病变部位的微观变化。DTI 的相关指标主要包括各向异性分数（fractional anisotropy,FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）和径向扩散率（radial diffusivity, RD）。其中，FA 是DTI 最常用的指标，主要与轴突数量和髓鞘磷脂的含量有关，对脱髓鞘和轴突损伤高度敏感[7]。当脊髓受损后，轴突的正常结构被破坏，会使得水分子扩散的各向异性降低，表现为FA 值的减小[8]。AD 是水分子在平行于脊髓长轴（主扩散轴）上的扩散值，主要反映轴突的完整性。RD 是垂直于主扩散轴的两个短轴上的平均扩散值，是髓鞘完整性的标记物。髓鞘损伤会造成RD值的增加。RD 值变化同样还受到轴突直径和密度的影响[7-9]。MD 又称表观扩散系数，为三个方向扩散值的平均值。MD 可用于测量膜密度，对细胞水肿和坏死敏感[7-9]。扩散张量纤维束成像（diffusion tensor tractography, DTT）是DTI 的一种扩展技术，通过使用后处理算法重建白质纤维束，以实现纤维束的三维可视化。使用DTT 可以直观地观察神经纤维束的位置、形状、轨迹和纤维之间的相互连接，图像化显示白质纤维束的损伤和保留[3]。

DTI提供的与微观结构完整性有关的信息对疾病的病理机制研究具有重要作用。目前已广泛应用在脑白质疾病和大脑发育障碍等脑病变的研究[4-6]。由于DTI在脊髓的应用受到多种因素的限制，所以脊髓DTI的相关研究较少[3,8,12]。首先，脊髓与大脑相比，脊髓的面积更小。因此脊髓DTI 对空间分辨率有更高的要求。平面回波成像（echo planar imaging, EPI）序列是标准DTI的基础，而脊髓周边复杂的组织结构会使得周围磁场不均匀，EPI 在这种环境下可能会产生严重的几何畸变和不充分的脂肪抑制[12]。其次，在成像时椎管内脑脊液流动和周围血管搏动等多种生理运动产生的运动伪影会造成图像严重失真，降低图像质量[8,12]。这些伪影还会影响DTI 可视化的重建，造成重建的白质纤维束与正常解剖位置不符[3,8]。

随着DTI技术的改进，一些研究使用替代采集方案以改善脊髓DTI 图像质量[8,12-13]。如小视野成像技术通过使用非共面激励和重聚焦脉冲，结合外部体积抑制缩小视野，有助于实现高空间分辨率的DTI图像[12-13]。与颈椎常规DTI 相比，使用小视野成像技术得到的FA 值和MD 值显示出更好的可靠性和稳定性，尤其是在下颈椎（C5/C6 和C6/C7）[13]。此外，使用多个接收线圈的并行成像和分段信号读出技术，可有效降低图像变形程度、减少磁敏感伪影[12]。基于快速自旋回波序列（fast spin echo, FSE）的螺旋桨成像技术也可用于脊髓DTI。它对K 空间进行圆形填充，使得K 空间的中心区域有许多重复信息以减少运动伪影[8]。虽然FSE 本身的性质使其对非共振伪影不敏感，但FSE 却会引入由于相位位移产生的相关伪影[8]。近年，出现了专门针对脊髓的多参数MRI（multi-parametric MRI, mpMRI）数据处理和分析的软件脊髓工具包（spinal cord toolbox, SCT）。SCT建立在先验方法上，它使用了最先进的MRI 模板、脊髓图谱、数据分割和配准的算法以及对于弥散数据和功能时间序列的运动校正。使用SCT 可对mpMRI指标（如DTI 的FA 值）进行基于图谱的分析。将数据与模板进行配准后，就可使用预先存在的图谱提取指标而无须手动进行感兴趣区（region of interest, ROI）的绘制[14]。这可能会减少人工绘制ROI测量DTI指标造成的误差。

DTI 技术的不断进步使其应用的范围不断扩展，但脊髓DTI仍然存在一些限制。首先，应用快速序列和门控技术虽解决了一部分脊髓低空间分辨率和信噪比的问题，但是呼吸运动和心血管搏动引起的伪影是脊髓DTI图像信噪比较低的主要原因。其次，后处理使用的方法以及手动绘制所选取ROI 的不同可引入误差。尽管出现了针对于脊髓mpMRI 的后处理软件包，但使用其进行相关研究的并不多。因此，提高脊髓DTI 图像质量以确保相关参数测量的准确性和可重复性，建立标准的DTI采集方案以及后处理方式是未来主要研究的内容。

2 正常脊髓DTI的研究现状

正常动物和健康受试者的DTI 研究都可在脊髓白质和灰质之间观察到良好的对比度。这是因为水分子的扩散主要沿着轴突束，所以白质的各向异性显著高于灰质，测得的FA值高于灰质[3,10]。多项研究发现，不同椎体水平的脊髓DTI 指标存在差异[10,15]。对健康颈髓的研究发现C2 到C7 的FA 值逐渐降低。有研究认为是下颈椎水平的中央灰质部分增大造成的。但也有研究认为，臂丛神经根进入和离开下段颈髓会轻微破坏纤维的方向一致性，导致FA 值的降低[15]。正常脊髓中的DTI 指标显示出与年龄相关的生理变化[11,16]。脊髓作为大脑的延续，在新生儿期到青春期可能也会经历类似的生长发育过程。在此期间，颈髓的平均FA值与年龄呈正相关，平均MD值与年龄呈现负相关[11]。这可能是脊髓成熟过程中含水量的降低、纤维束髓鞘化和纤维束直径增厚所致[16]。研究发现健康成年人颈髓的FA值与年龄呈负相关[11]，这与成年以后脊髓神经细胞的老化以及脱髓鞘变性等退行性改变有关。对于正常脊髓的DTI研究有助于建立正常对照，是研究脊髓异常和疾病的基础。

3 DTI在SCI的研究进展

急性SCI 多由于脊柱突然受到创伤压迫造成的机械性损伤[1]。对于急性SCI早期的诊断以及判断损伤严重程度对临床治疗和患者预后十分关键。相较于常规MRI，DTI 能够更敏感地识别到损伤后脊髓发生的微观结构改变。在T2加权图像表现正常的脊髓处，DTI可测得相关指标的变化[10,17-18]。这对于SCI的早期诊断具有重要意义。在急性SCI 多项研究中均发现FA值的降低[19-21]。这可能是轴突损伤、脱髓鞘以及出血和纤维断裂等多种病理变化改变的结果[3,22]。但MD值在急性期损伤的研究结果并不一致[9,23]。有学者提出轴突损伤、细胞水肿和压迫可能是导致MD值的减小的原因。MD 值的下降意味着白质的坏死和较差的神经系统预后；而MD值增加可能是血管性水肿造成的，这预示着更良好的神经系统功能的恢复[3]。目前,美国脊髓损伤协会损伤量表（American Spinal Injury Association Impairment Scale, AIS），又称脊髓损伤神经学分类国际标准（International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury, ISNCSCI）是评估SCI 的金标准[3,24]。DTI 指标与ISNCSCI 临床评分具有较好的相关性[25-27]。损伤水平的平均FA 值降低与临床分级存在着显著的正相关[19]。对于急性SCI 动物模型的研究发现，根据AD 值的减少可以区分SCI 的严重程度[17]。一些研究还发现急性期DTI指标可预测SCI预后[23,26,28]。有研究指出AD 是神经功能预后的最佳预测因子[28-29]。POPLAWSKI 等[30]的研究结果表明，急性SCI 患者的FA、MD 和RD 均可独立地预测SCI 后6 个月的被试者神经系统恢复结果。其中，FA 和RD 预测损伤严重程度的敏感性和特异性最高。虽然上述多项研究证实DTI指标与临床预后有一定的相关性，但目前尚无公认的生物影像学指标用于预测SCI 神经功能结局。

慢性SCI与多种神经微观结构改变有关，包括沃勒变性、进行性脱髓鞘、少突胶质细胞的死亡和星形胶质细胞瘢痕的形成[10]。但目前对于慢性SCI的DTI研究尚不深入。在动物模型和临床研究中较为一致地发现实验组损伤部位的FA 值比正常对照组的低[31-33]。DTI技术的不断改进能将应用人群扩展到儿童[34-36]。在对于儿童SCI 研究中发现，FA 值在SCI 伴有骶残留和SCI 无骶残留两组之间差异存在统计学意义[37]。MULCAHEY 等[37]在研究中还发现FA、AD 和RD组合预测运动损伤水平和MRI 异常水平的准确性最强，这可以帮助临床对儿童SCI 的诊断和等级评估。因为有文献指出当患者年龄小于8 岁时会难以理解和配合医生进行ISNCSCI 检查，8 岁以下儿童SCI 的神经系统检查的结果并不可靠[38]。此外，在慢性SCI远离损伤部位的扩散指标也会发生明显的变化[3,39]。这些发现可能与细胞毒性水肿、轴突丢失或慢性萎缩有关[13,39]。还有研究表明，损伤远处FA 值的改变与损伤严重程度、运动和电生理功能之间都存在着一定的相关性[31,39]。在损伤部位以上，近头侧脊髓的部分DTI 指标的改变还与脑内白质纤维束的DTI 指标相关[13]。此外，由于大多数SCI 患者在受伤后接受减压手术，并接受脊柱金属植入物以治疗脊柱不稳定[32]。金属植入物产生的金属伪影则会严重影响DTI 图像质量，对损伤后的纵向研究造成了一定限制[32,40]。在无法直接对损伤部位进行成像的情况下，可使用损伤部位近头侧的脊髓DTI 指标评估神经损伤[10,31]。这对未来研究慢性SCI 恢复过程中扩散率的纵向变化具有重要意义。

DTT 作为DTI 技术的重要延伸，可观察白质纤维束的3D 结构以直观地反映出白质纤维束的损伤情况[3]。ZHU 等[13,41-42]的多项研究中使用DTT 技术，在损伤处及损伤以上两处绘制两个ROI 以获取定量参数，即白质纤维体积（white matter fiber volume,WMFV）和纤维追踪连接率（connection rates of fiber tractography, CRFT）。他们发现WMFV 与术前和最后随访时的AIS 运动评分相关[41]。CRFT 与患者最终的AIS等级成强烈的正相关，CRFT越高预后越好[42]。DTI 和DTT 也 可 用 于 对SCI 治 疗 疗 效 的 评价[43-45]。DTT 能可视化脊髓纤维束，显示不同时间纤维束的特征[43,45]。而治疗后DTI 指标的改善可表明脊髓的恢复[44-46]。

根据当前的研究，虽然DTI 在早期诊断、评估损伤等级以及预测患者预后等方面展现了良好的潜力。但是，由于脊髓DTI采集方案和后处理方法缺乏标准化，限制了研究的可重复性。并且目前研究的纳入的样本量均较少且各研究的DTI 指标变化并不完全一致，使其不能得到一致和可靠的临床应用标准。DTT 虽可对脊髓完整性、形态和方向进行直观的视觉评估，并提供有关的病理生理学信息。但是进行重建时ROI 的选择以及阈值的不同都会影响纤维束的重建结果。并且同一体素内不同方向的纤维会改变各向异性，可能会产生不存在的结构。所以，DTT 图像并不能完全反映实际的解剖结果。目前研究结果的一致性和可靠性都需要进一步研究和验证。

4 总结与展望

SCI 的早期诊断、临床治疗和后期康复都需要客观、无创、可靠的影像学标志物进行评估。DTI 作为目前唯一可以同时检测脊髓微观结构和进行功能评估的非侵入检查技术，在这些方面上展现了巨大的潜力。虽然，在动物模型和临床的DTI研究中已证明一些定量和定性指标与损伤严重程度和临床预后等呈现一定的相关性。但是，脊髓DTI采集方案尚未统一，不同扫描参数和MRI磁场强度等都可能影响研究的结果。其次，目前研究多使用手工绘制ROI的方式进行指标的测量，手动绘制ROI可能会引入脑脊液等组织产生误差。此外，当前大多研究纳入的样本量较少且研究结果不完全一致，缺少多中心大样本的研究对目前的研究结果进行验证。因此，未来需要进一步提高脊髓DTI图像的质量，建立标准统一的脊髓DTI 扫描方案和后处理流程，确保DTI 参数测量的准确性和可重复性；通过多中心合作、大样本的研究对结果进行验证，为临床应用提供准确可靠的依据。随着DTI 技术的进步和研究的不断深入，脊髓DTI 将在SCI的临床诊断和评估、临床治疗效果监测以及神经功能结局预测等方面发挥重要作用。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：陈楠对本文构思有重要贡献，对稿件重要内容进行了修改，获得了国家自然科学基金的资助；戚群雅起草和撰写稿件，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。