前瞻性队列研究—甘油三酯葡萄糖指数与急性胰腺炎发病风险

张冰 孙秋 杜丽明 陈朔华

开滦总医院1中西医肝胆科，2中医科 （河北唐山 063000）；3开滦员工健康保障中心（河北唐山 063000）

急性胰腺炎（AP）是一种常见的急腹症，由于各种原因造成胰酶异常激活，导致胰腺局部炎性反应甚至发生器官功能障碍等并发症［1］。其中胆道疾病、高脂血症和酗酒是中国AP 发生的主要危险因素［2-3］，LIN 等［4］学者发现，AP 发生的高危因素如高甘油三酯血症、肥胖、血糖异常等与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）密切相关。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是MS 的主要发病机制，是一种慢性、低度的炎症状态［5-6］。代谢异常和IR 的慢性炎症可能会增强机体的免疫反应和非免疫反应，从而触发并加重AP。因此，MS 和IR 增加了AP 的发病率［7］。甘油三酯葡萄糖指数（TyG 指数）是IR 的新型简易替代表型［8］，目前国内外罕见对TyG 指数与AP 之间相关性的研究，为探讨两者之间的关系，本研究利用开滦研究（注册号：Chi-CTRTRNC-11001489）人群的资料，通过前瞻性队列研究，分析TyG指数基线水平对新发AP事件的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2006-2009 年首次参加开滦总医院及所属10 家医院（具体名称参照已发表文献［9-11］）健康体检的在职及离退休职工为观察对象，共计126 847 例，以后每隔2 年由经过专业培训的医护团队在相同的时间和地点对同一人群进行随访体检，并收集相应的研究数据。随访时间以第一次参加健康体检结束时间为随访开始时间，截止时间为事件发生（AP）、失访或研究终止（2021 年12 月31 日）。

1.2 研究方法

1.2.1 纳入标准 （1）初次参加2006-2009 年度开滦集团公司健康体检的职工人群；（2）接受问卷调查，并同意参加本研究的人群。排除标准：（1）从随访时间开始，有胰腺炎病史者；（2）符合纳入标准，但空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和血清三酰甘油（serum triacylglycerol，TG）资料缺失者。本研究遵守赫尔辛基宣言原则，并通过开滦医疗集团伦理委员会批准（批准文件号：［2020］医伦字42号）。

1.2.2 资料收集 资料收集标准和测定方法参照已发表的文献［9-11］。所有收集资料由经过培训的医疗人员整理录入数据库。

1.2.3 诊断标准和计算公式 AP 的诊断标准参照新修订的《中国急性胰腺炎诊治指南（2021）》［1］，并且是随访期间发生的轻中重度AP。吸烟、饮酒、体育锻炼和受教育程度定义：参照已发表文献［9-11］。体质量指数（BMI）计算公式：体质量（kg）/身高（m）2。TyG计算公式：Ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］。

1.2.4 随访 随访起点是观察对象首次参加健康体检的时间，终点是新发AP 事件、死亡或至随访结束（2021 年12 月31 日）。发生2 次及以上AP 者以首次发生AP 的时间和事件为结局。

1.3 统计学方法 应用SAS 9.4 统计软件进行统计学处理，采用蒙特卡罗模拟的方法［12-13］进行数据填补。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用例数和百分比［例（%）］表示，组间比较使用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法绘制AP 患者的生存曲线图，计算四分位组人群的发病密度和累积发病率，并用Log-Rank 法进行检验。在单因素Cox 比例风险回归模型中，通过计算风险比（HR）及其95%CI分析TyG和AP 间的关联。为排除其他因素影响，通过多因素Cox 比例风险回归模型比较两者之间的关联。以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察对象的不同TyG 指数水平分组间基线资料比较 2006-2009年首次参加健康体检的观察对象共126 847 例，排除既往AP 病史者19 例，TG、FPG 资料缺失者及极值者2 312 例，最终纳入观察队列者124 516例。其中男99 128例，女25 334例，年龄（50.87 ± 12.85）岁。根据资料中TyG 检测水平，将观察对象按四分位组分为4 组。4 组之间的性别、年龄、BMI、FPG、TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及吸烟、饮酒、教育程度、体育锻炼所占比例、高血压病病史差异有统计学意义（P< 0.01）。见表1。

2.2 不同TyG 水平分组观察对象发生AP 事件比较 随访时间（12.59 ± 0.98）年，观察对象为124 516 人，新发AP 事件共399 例，可计算出研究人群的AP 发病密度为2.55/万人年，其中G1-G4 组新发AP 例数分别为：66 例、91 例、99 例和143 例，发病密度和累积发病率参照表2，经Log-Rank 检验，组间差异有统计学意义（P< 0.01），见图1。

图1 不同TyG 水平AP 累积发病率Fig.1 The cumulative incidence of AP in different TyG levels groups

表2 不同TyG 水平AP 发生情况比较Tab.2 Comparison of AP occurrence in different TyG levels groups

2.3 不同TyG 水平分组间新发AP 事件的危险因素分析 以TyG 分组为自变量（赋值：G1：TyG ≤6.59；G2：6.59 < TyG ≤ 6.98；G3：6.98 < TyG ≤ 7.46；G4：TyG > 7.46），代入Cox 比例风险回归模型进行单因素分析（模型1），结果显示：G2、G3、G4 组新发AP 的HR 分别为1.38［95%CI（1.01，1.88），P=0.04］、1.46［（95%CI（1.08，1.99），P= 0.02］和2.19［（95%CI（1.65，2.92），P< 0.01］。调整年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：男=0，女=1）后（模型2），结果显示：G2、G3、G4 组新发AP 的HR 分别为1.32［95%CI（0.97，1.80），P= 0.08］、1.38［（95%CI（1.01，1.88），P= 0.04］和2.07［（95%CI（1.55，2.75），P<0.01］，G4 组较G1 组发生AP 的风险增加了107%（P< 0.05）。调整TC、BMI、吸烟、饮酒、受教育程度、体育锻炼比例、糖尿病和胆石症病史（赋值：吸烟、饮酒、体育锻炼比例、糖尿病和胆石症病史：否=0，是=1；受教育程度 < 9 年=0，≥ 9 年=1，余自变量以实际值纳入）后（模型3），结果显示：G2、G3、G4组新发AP 的HR 分别为1.23［95%CI（0.89，1.69），P= 0.20］、1.23［（95%CI（0.89，1.70），P= 0.20］和1.94［（95%CI（1.42，2.65），P< 0.01］，G4 组较G1 组发生AP 的风险增加了94%（P< 0.05）。见表3。

表3 不同TyG 水平对新发AP 事件影响的Cox 多因素比例风险回归模型Tab.3 Cox multifactor proportional hazards models for AP by different TyG level groups

3 讨论

本研究结果表明：TyG 指数越高，AP 发病风险越高。为排除已知（如胆石症和酗酒）和潜在的AP 发病风险的危险因素影响，校正上述因素（模型3）后，G2、G3、G4 组的AP 发病风险分别增加了23%、23%和94%，与未校正（模型1）之前结论一致。提示：TyG > 7.46增加了一般人群新发AP的风险，TyG 指数升高是新发AP 的独立危险因素。另外，研究还显示“男性、高龄和胆石症病史”是新发AP 的危险因素，这与苏阿芳等［14］的研究结论一致，但多数研究［15-16］认为性别和年龄与AP 的发病率不存在明显相关性，可能与本研究人群中男性和老年人群比例过大、女性和年轻人群比例小有关，故需扩大人群队列进一步验证上述结论。

众所周知，高甘油三酯血症已成为AP 发生的危险因素之一，但血糖和IR 是否与AP 的发生有关尚无定论。一项中国医院的回顾性研究［17］表明，AP 患者中MS 的发生率为30.9%，AP 的发生与TG（OR= 2.134；95%CI：1.403 ～ 3.245，P< 0.001）、FPG（OR= 2.261；95%CI：1.367 ～ 3.742，P= 0.001）显著相关。SHEN 等［18］的研究表明血糖升高与AP的发生呈正相关，高血糖人群发生AP 的OR值为2.26（95%CI：1.37 ～ 3.74）。SHEMESH 等［19］发现，西方人群中，2 型糖尿病患者发生AP 的风险是非糖尿病人群的2 倍。TyG 指数是血糖和三酰甘油的组合，这也从侧面验证了本研究的结论。

胰腺炎的发病机制多种多样，是否存在共同致病途径尚有争议。近年来研究［20］表明：AP 的发生与钙超负荷和胰蛋白酶原活化关系密切。高血糖和高血脂诱导的氧化应激可加剧微循环障碍和炎症反应，促进胰蛋白酶原活化，从而加速AP 发生。CHEN 等［21］发现TyG 指数与反应胰岛β 细胞分泌功能的指数呈负相关，在糖耐量正常组，识别早期和晚期β 细胞功能障碍风险的TyG 指数的最小临界值分别为9.08 和9.2。β 细胞功能受损造成高胰岛素血症，使抑制性激素-生长抑素失去敏感性，是AP 发生机制中的重要因素［22］。IR 会造成较大的脂蛋白过量分解和代谢减少，产生高甘油三酯血症，可激活各种促炎因子或细胞因子，造成线粒体损伤和炎症反应，从而导致AP 发生［23］。本研究中AP 发生TyG 指数预测AP 发生的最小临界值为7.46，低于上述研究中TyG 指数水平，分析原因可能为：（1）研究终点事件不同、研究人群健康状况不同；（2）研究人群的经济水平不同。

本研究中开滦集团职工TyG > 7.46 时增加了新发AP 的发病风险，为筛查AP 的高危人群提供更简便可靠的指标。同时，在一定程度上提示IR和AP 的发生密切相关。局限性：受限于医疗设备，仅采集单点血糖、血脂数据，未监测其动态水平变化，可能造成研究结论有一定偏差。

【Author contributions】ZHANG Bing was responsible for the con⁃ception，design，and paper writing of articles.DU Liming was respon⁃sible for collecting and organizing literature and materials.CHEN Shuo⁃hua was responsible for statistical analysis.SUN Qiu was responsible for quality control，review and overall responsibility of the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.