服用二甲双胍的2型糖尿病患者进行碘造影剂检查的研究进展

戚燕芝 吴艳萍

上海市松江区中心医院药剂科，上海 201600

随着CT 增强扫描、血管造影等影像学技术的广泛应用，碘对比剂的临床使用率也逐渐增加，已成为医学影像学助力精准诊断的重要手段。二甲双胍是大部分2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者治疗的一线用药，同时为此类患者单药治疗的标准药物［1］。其作为全球大部分糖尿病（diabetes mellitus，DM）指南推荐用于T2DM治疗中的首选药物以及联合疗法中的基础治疗用药，伴随着大多数患者治疗的全过程［2-3］。T2DM是心血管疾病的主要危险因素，冠心病往往与之并存，大多需要行冠状动脉造影的患者长期服用二甲双胍。本文就二甲双胍和碘造影剂合用的临床研究和相关指南共识作一综述，以期为临床治疗提供参考。

二甲双胍

二甲双胍属于双胍类衍生物，因良好的降糖效果及其减轻体质量和其他心血管危险因素的特点成为众多DM 指南推荐的T2DM 一线治疗药物，是T2DM 患者的治疗基石，被医生及DM患者广泛使用。二甲双胍口服后在小肠吸收，本身对肾脏没有损害，以原型经肾脏排泄，不会与造影剂产生直接作用，但若肾功能低下，一方面肾功能不全本身即可导致乳酸酸中毒（lactic acidosis，LA）的发生，另一方面造影剂肾病使肾功能进一步受损，反过来又加重二甲双胍在体内蓄积导致乳酸增加，又可使肾功能恶化，引起恶性循环。基于临床多项实验证据以及meta分析结果显示，二甲双胍在正常使用的前提下引起LA的风险极低，与使用二甲双胍相比，LA的风险被认为可能和患者合并的基础疾病有关［4-6］。

碘造影剂

1.造影剂诱导的急性肾损伤

在临床诊断方面，碘造影剂的应用率很高，经由此项检查能够更加直观地掌握血管走形、分布与管腔充盈情况，有助于诊治［7］。随着在临床的广泛使用，其相关的不良反应（adverse reaction，ADR）也随之增加，尤其是碘造影剂诱导的急性 肾损伤（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）。CI-AKI 指为排除其他因素，在血管中进行含碘造影剂后引起的急性肾功能受损。尽管造影剂导致的CI-AKI 总发生率较低，但在肾功能不全患者中其发生率可增加，如2017 年一篇刊载于Lancet 的临床试验报告肾功能正常的患者，发生CI-AKI 的风险非常低，大概是0.06%，然而对于已有肾损害的高危患者而言，大概呈2.60%的发生率［8］。碘造影剂对于肾脏的毒性源于分子直接的化学毒性（如含碘物质，离子性）、组分内和黏度有关的毒性和渗透毒性。碘造影剂在肾小管和集合管被高度浓缩，一方面可直接损伤肾小管上皮细胞；另一方面，会触发部分肾血管收缩物质的生成，导致肾小管内压力提高，使得肾脏血流量下降。故使用造影剂的患者大多会有一过性的肾小球滤过率降低的情况［9］。

2.不同类型造影剂的肾安全性

造影剂根据其渗透性可以分为3 种类型：低渗、等渗、高渗性造影剂。高渗造影剂的代表药物是离子型有机碘造影剂泛影葡胺，因高渗性造影剂的渗透性高，易造成毒副反应，所以在临床上尽量避免使用离子型高渗性造影剂。低渗造影剂有非离子型单体和离子型二聚体，与高渗造影剂相比，其ADR 明显减少、亲水性明显增加。等渗造影剂的代表药物是非离子型二聚体有机碘造影剂碘克沙醇，其任何临床浓度都与血浆等渗，安全性相对更高。对于低渗与等渗造影剂在肾安全性方面的比较，有研究表明低渗和等渗造影剂的肾安全性相当［10］。然而最近又有研究发现相比较低渗造影剂，等渗造影剂的肾毒性发生率低，效果更好，尤其在慢性肾功能不全患者中应用等渗造影剂，对患者的血肌酐清除率更友好，可减少对患者的肾毒性，在临床上应用更为安全［11］。所以为了减少因碘造影剂所致的ADR，我们在临床上尽量选择等渗性碘造影剂。

碘造影剂检查期间合用二甲双胍的循证证据

1.临床研究

以“二甲双胍”“碘造影剂”为关键词检索万方、知网、维普、PubMed 等数据库中有关于临床上T2DM 患者在碘造影剂诊断检查中应用二甲双胍方面的论文数据，共检索到115篇相关文献。经过人工去重，对标题和摘要的相关性进行筛选后再进行全文审查最终纳入16 篇研究性文献。16篇研究性文献中总样本量3 897例，研究的结局指标皆和LA 或者CI-AKI有关。其中Namazi等［12］、Oktay等［13］、Posma等［14］和Gómez Herrero 等［15］4 篇研究结果均显示对于肾功能正常、无肾损害或肾功能轻度受损的T2DM 患者行碘造影剂检查时无需停用二甲双胍。相关研究结果显示行造影剂检查期间持续应用二甲双胍不会对肾功能造成显著影响［16-23］。另外，有研究结果则认为对于未合并严重肾功能不全的T2DM 患者，行碘造影剂检查前后连续使用二甲双胍是相对安全的［24-26］；李耀静等［27］则是在水化疗法的预防措施下及严密检测肾功能的附加条件基础上行碘造影剂检查前予以应用二甲双胍同样是安全的。根据以上研究文献可见，大部分的结论表明在肾功能正常或轻度受损的T2DM患者行碘造影剂检查前后继续使用二甲双胍还是相对安全的，并不会增加CI-AKI 和LA 发生率，这也进一步强化了二甲双胍在碘造影剂检查中的安全性假设。因此，对于肾功能无异常或者轻微损伤的患者，造影过程中是否需停用二甲双胍的情况不可同肾功能异常患者一概而论，尚需要展开进一步分析。而小部分研究文献中并未提及患者术前肾功能情况，所以这些研究结论同样不能一概而论的适用任何肾功能情况的T2DM 患者，有可能这些研究患者术前肾功能也是正常的［17，21-23］。所以，我们并没有找到关于二甲双胍联用造影剂后必须停用二甲双胍的直接证据，大部分停用二甲双胍的建议也只是基于理论知识和指南共识。

2.相关指南共识

早前，由于缺乏关于二甲双胍和碘造影剂的相关合用安全性证据，临床只能基于理论以及相关指南共识，选择在碘造影剂期间停用二甲双胍来保证患者的用药安全［28-29］。后来发现碘造影剂合用二甲双胍对患者的风险极低，指南的限制性开始有所降低［30］。在此背景下，《美国放射学会造影剂手册（ACR）》［31］现推荐，对于肾小球滤过率（eGFR）＞30 ml/（min·1.73 m2）并且没有急性肾损伤证据的患者，二甲双胍无需在碘造影剂给药前停用，之后也无需进行检测以评估肾功能。同样，欧洲泌尿生殖器放射学会此前也支持更保守的方法［32］。现在《欧洲泌尿生殖放射学会Aart（2018）》［33］和《欧洲泌尿生殖放射学会ESUR（2018）》［34］建议eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）且无急性肾衰竭病史的糖尿病患者无论是行静脉碘造影剂还是二次肾脏暴露的动脉碘造影剂检查均无需停用二甲双胍，但若eGFR在30 ml/（min·1.73 m2）以下，存在急性肾衰竭经历、首次肾脏暴露或者实施静脉碘造影剂检查、二次肾脏暴露的动脉碘造影剂检查皆应暂停使用二甲双胍，经碘造影剂检查结束后48 h 再进行eGFR 复查，若肾功能未见明显变化，可继续服用二甲双胍。现今我国的《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》［35］中也提及：针对eGFR 在60 ml/（min·1.73 m2）以上的DM 患者，进行造影或全麻术前可继续服用二甲双胍，而针对eGFR 处于45～60 ml/（min·1.73 m2）的DM 患者，在造影剂前或全麻术前48 h 需暂时停用二甲双胍，术后至少48 h 复查肾功能，无恶化的情况下可继续使用二甲双胍。另外，《脑血管造影术操作规范中国专家共识》［36］建议：就肾功能正常的患者造影前无需停用二甲双胍，但在使用造影剂后的2～3 d内需暂停使用二甲双胍，复查肾功能，待其正常再继续服用；若患者肾功能异常，应于造影前2 d 以及造影后2～3 d 均暂停服用二甲双胍，待肾功能复查正常后继续服用。欧洲心脏病学会（ESC）指南提及，在血管造影期间可继续服用二甲双胍，但应于术后3 d 安排肾功能检查，若检出肾功能异常，需即刻停用二甲双胍。但是相比较其他指南共识在这方面的改变，国内的《中华医学会糖尿病学分会CDS（2020）》［37］建议即使患者eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2），在使用碘造影剂时，也需暂停二甲双胍的治疗，在检查完至少2 d 且肾功能复检结果未显示恶化后接着用药。由此可见，目前国内外的指南共识对碘造影剂手术期间是否停用二甲双胍的建议基本都基于评估患者肾功能（eGFR）的情况而定，在二甲双胍合用碘造影剂方面限制性降低的同时各国指南共识仍存在一定的差异。

3.说明书中具体要求

查阅了几种二甲双胍说明书，明确指出在碘造影剂相关诊疗期间应暂停二甲双胍的使用。具体情况以盐酸二甲双胍片（格华止）为例，其说明书禁忌项中写道在接受血管内注射碘造影剂患者，应该暂停使用本品，注意事项中具体描述为eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）的患者，在检查前或检查时必须停服二甲双胍，在检查结束48 h 后并再次检查肾功能无恶化时才可继续服用二甲双胍。对于中度肾功能不全eGFR 在45～60 ml/（min·1.73 m2）之间的患者，在接受注射碘造影剂48 h 之前就必须停服二甲双胍，在检查结束48 h后并再次检查肾功能无恶化时才可继续服用二甲双胍。我们查阅了碘造影剂说明书（碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇、碘普罗胺等），不同说明书在此问题的描述上有可能存在差异。综合分析之后，总结出对于正在服用二甲双胍的糖尿病患者血管内注射碘造影剂前，患者必须测定血清肌酐水平。对于血清肌酐或肾功能正常的患者：在注射碘造影剂时必须停用二甲双胍并在48 h 后直至肾功能/血清肌酐恢复正常使用。对于血清肌酐/肾功能异常的患者：必须在使用碘造影剂48 h 前就停止服用二甲双胍，只能在血清肌酐或肾功能水平恢复正常后才能继续服用二甲双胍。以上二甲双胍与碘造影剂的说明书中共同点是无论患者肾功能正常与否都被要求停用二甲双胍，而停用二甲双胍的时机则根据患者肾功能的情况而定。

临床新发现

受传统思想的长期影响，对碘造影剂应用期间继续服用二甲双胍而引发LA 以及引发CI-AKI 的担忧始终困扰着临床。T2DM患者的血糖调节过程是一种持续不可断过程，在行造影检查时突然停用二甲双胍，定会引起血糖波动，若术前血糖过高同样极大可能会引发CI-AKI，同样对患者不利。临床领域不断有新的研究结果显示，在肾功能正常或者肾功能轻微损伤的患者中，CI-AKI 的发生率在造影期间联用二甲双胍时反而降低了［13-14］；有研究发现，可能二甲双胍并非CI-AKI 的高危因素，甚至对于肾脏可能还发挥着保护效应［38］；二甲双胍的有关综述表明，经激活腺苷酸活化蛋白激酶，能够抑制或降低肾脏纤维化，同时通过削弱炎症或氧化应激，使内皮功能得到改善，由此改善DM 患者的心血管事件不良结局，有益于肾脏［39-40］。因此，根据以上这些临床新发现，我们在以后的工作实践中有必要重新审视相关指南和观念。

未来展望

虽然目前各国的专家共识和指南对二甲双胍和碘造影剂合用的推荐意见不一致，存在分歧。然而，碘造影剂的更新使得自身ADR 发生风险不断减弱，查阅国内外多个数据库后发现，现今临床中较少有涉及碘造影剂联合二甲双胍引发重度并发症的研究，尤其是肾功能正常或轻微损伤的患者，在碘造影剂联合二甲双胍的临床研究中，数据结论还是相对安全的，临床上对于此类T2DM 患者在行碘造影剂检查期间继续服用二甲双胍而导致的不良风险可能被高估了。由于二甲双胍合用碘造影剂安全性方面的样本研究数据目前不够庞大，安全性不能得到完全证实，实际工作中临床上建议停用二甲双胍的情况仍居多。因此，对于碘造影剂检查肾功能不全的T2DM 患者而言，继续服用二甲双胍治疗的安全性仍然是临床上一个主要的挑战问题。接下来需要进一步开展大量随机临床试验来验证二甲双胍对各个阶段肾功能不全的T2DM 患者行碘造影剂检查期间的安全性问题，以便更好地指导临床用药。

作者贡献声明戚燕芝：研究设计、数据采集、撰写文章；吴艳萍：对文章的知识性内容作批评性审阅、指导