疏调气机法联合桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤的疗效及其对血清T GF-β1、TSGF 的影响*

邓星佑，林忆平，吴向农，李剑峰，张霞辉

1 云南省中医医院，云南 昆明 650021； 2 云南中医药大学第二附属医院，云南 昆明 650041

子宫肌瘤是妇科最常见的良性肿瘤之一，对于直径较小、症状不严重的患者，以保守治疗为主［1-2］。米非司酮是目前治疗子宫肌瘤的首选药物，可通过阻断孕激素作用促进子宫肌瘤萎缩，减轻患者临床症状［3］。近年来，中医药在子宫肌瘤治疗方面显示出良好的应用前景，临床多项研究证实桂枝茯苓胶囊辅助治疗可有效促进子宫肌瘤消退［4-5］。国医大师张震教授疏调气机学说理论认为气机失调是肿瘤疾病的根本原因，疏调气机有助于防治肿瘤发生发展［6］。此外，相关研究［7-8］指出转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor，TSGF）参与子宫肌瘤的发生发展，在疗效评估方面具有良好应用价值。基于此，本研究探讨疏调气机法联合桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤的疗效及联合治疗对血清TGF-β1、TSGF 的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2019 年8 月至2021 年3 月于云南省中医医院就诊的135 例子宫肌瘤患者，依据1∶1 配对试验原则，开展前瞻性研究，根据患者就诊序号采用电脑随机数字表法随机分为对照A 组、对照B 组和联合组，每组45 例。3 组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审查通过（2018-059）。见表1。

表1 3组患者基线资料比较

1.2 纳入标准1）符合《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》［9］中子宫肌瘤诊断标准；2）未绝经；3）中医证型为气滞血瘀型［10］：月经异常或漏下不止，少腹包块，隐痛拒按，乳房胀痛，面色晦暗，舌暗红，有紫斑，脉濡细，沉涩；4）肌瘤最大直径＜5 cm；5）对本研究药物已知成分无禁忌；6）近期未采用中药、激素等治疗；7）首次患病，无手术治疗史；8）患者知晓本研究，已签署同意书。

1.3 排除标准1）恶性肿瘤患者；2）严重消化系统疾病患者；3）合并宫颈炎、卵巢囊肿等其他生殖系统疾病者；4）妊娠或哺乳期女性；5）急、慢性感染性疾病患者；6）自身免疫性疾病患者；7）血液系统疾病患者；8）心、肺、肝、肾等脏器功能不全者；9）精神疾病患者。

1.4 治疗方法3 组均给予常规西药治疗，月经第2 天开始口服米非司酮片（广州朗圣药业有限公司，国药准字H20113480，规格：25 mg×6 片）每次25 mg，每日1 次。在此基础上，对照A 组采用疏调气机法治疗，疏调气机汤方剂（国医大师张震创）组成：茯苓15 g，柴胡10 g，川芎10 g，淫羊藿15 g，丹参10 g，郁金10 g，香附10 g，杭白芍12 g，枳实10 g，白术10 g，生甘草6 g，薄荷6 g；采用YJD13-GL 型自动煎药机（北京东华原医疗设备有限公司）煎煮，留取药汁300 mL，分早晚两次温服。对照B 组口服桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z10950005，规格：0.31 g×100 粒/盒），每次0.93 g，每日3 次。联合组采用疏调气机法联合桂枝茯苓胶囊治疗，治疗方法同对照A 组、对照B 组，由于桂枝茯苓胶囊与疏调气机汤中部分中药重叠，因此对疏调气机汤中重叠药物适当减量（原剂量基础上减少5 g）。3 组均持续治疗3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效［9］治愈：临床症状基本消失，超声检查显示子宫肌瘤消失；显效：临床症状明显减轻，子宫肌瘤体积减少＞50%；有效：临床症状好转，子宫肌瘤体积减少25%～50%；无效，未达以上标准。

1.5.2 子宫肌瘤体积、子宫体积及子宫内膜厚度 采用Voluson E8型彩色超声仪（美国GE公司生产）测量治疗前后3 组患者子宫内膜厚度、子宫肌瘤和子宫体积（长、宽、厚），参照不规则椭球体公式计算子宫肌瘤与子宫体积。

1.5.3 中医证候积分 采用4级评分法评估3组患者治疗前、后中医证候积分，包括月经异常、下腹胀痛、面色晦暗，0、1、2、3 分分别对应无、轻度、中度、重度。

1.5.4 血清指标 3 组患者治疗前后血清雌激素指标，包括催乳素（prolactin，PRL）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2），采集患者各时间段外周静脉血6 mL，离心处理取血清，置于-70 ℃冰箱保存，由专业检测人员统一检测，取血清标本，采用放射免疫法测定血清PRL、LH、E2水平，试剂盒购自基蛋生物科技股份有限公司。3组患者治疗前后血清氧化应激指标，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）、晚期氧化蛋白产物（advanced oxidation protein products，AOPP），取血清标本，采用酶联免疫吸附试验检测血清AOPP、MDA 水平，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司；采用黄嘌呤氧化酶法检测血清SOD 水平，试剂盒购自天津博奥赛斯生物科技有限公司。采用酶联免疫吸附试验测定3 组患者治疗前后血清TGF-β1水平，试剂盒购自上海生物制品研究所；采用比色法检测3 组患者治疗前后TSGF 水平，试剂盒购自南京轩凯生物科技有限公司。

1.5.5 不良反应发生率 观察3 组不良反应发生率，包括恶心、呕吐、轻微潮热、皮肤瘙痒。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0 软件分析数据，计数资料以n（%）描述，采用χ2检验，计量资料采用±s描述，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效联合组总有效率为97.78%，对照A 组、对照B 组分别为84.44%、80.00%，组间对比，联合组总有效率高于对照A组、对照B组（P＜0.05）。见表2。

表2 3组患者临床疗效比较［n（%）］

2.2 子宫肌瘤体积、子宫体积及子宫内膜厚度与本组治疗前比较，3 组患者治疗后子宫肌瘤体积、子宫体积均减小，联合组较对照A组、对照B组小；子宫内膜厚度均增加，联合组较对照A 组、对照B组增厚（P＜0.05）。见表3。

表3 3组患者治疗前后子宫肌瘤体积、子宫体积及子宫内膜厚度比较（±s）

表3 3组患者治疗前后子宫肌瘤体积、子宫体积及子宫内膜厚度比较（±s）

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；#表示与联合组比较，P＜0.05

组别联合组对照A组对照B组例数45 45 45子宫内膜厚度（mm）治疗前6.91±1.75 6.72±1.68 6.83±1.71 0.140 0.870子宫肌瘤体积（cm3）治疗前57.63±15.92 55.86±14.37 56.39±15.03 0.162 0.850治疗后8.72±2.29*7.60±1.08*#7.81±1.05*#6.369 0.002治疗后19.76±8.43*25.39±9.62*#26.01±10.22*#5.972 0.003治疗后93.62±18.39*107.54±20.27*#109.64±21.05*#8.584＜0.001子宫体积（cm3）治疗前143.81±26.53 142.16±25.74 141.85±26.45 0.073 0.930 F P

2.3 中医证候积分3 组患者治疗后月经异常、下腹胀痛、面色晦暗积分均较治疗前降低，联合组低于对照A组、对照B组（P＜0.05）。见表4。

表4 3组患者治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

表4 3组患者治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；#表示与联合组比较，P＜0.05

组别联合组对照A组对照B组例数45 45 45月经异常治疗前2.52±0.48 2.46±0.45 2.39±0.51 0.825 0.441下腹胀痛治疗前1.83±0.39 1.79±0.37 1.77±0.38 0.291 0.748治疗后0.55±0.19*0.67±0.22*#0.69±0.25*#5.265 0.006 F P治疗后0.71±0.26*0.87±0.33*#0.90±0.35*#4.711 0.011治疗后0.59±0.20*0.71±0.26*#0.74±0.28*#4.573 0.012面色晦暗治疗前1.65±0.32 1.62±0.29 1.59±0.31 0.430 0.652

2.4 雌激素指标与本组治疗前比较，3 组患者治疗后血清PRL、LH、E2水平均降低，联合组低于对照A组、对照B组（P＜0.05）。见表5。

表5 3组患者治疗前后雌激素指标水平比较（±s）

表5 3组患者治疗前后雌激素指标水平比较（±s）

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；#表示与联合组比较，P＜0.05

组别联合组对照A组对照B组例数45 45 45 LH（mIU/L）治疗前12.15±3.22 11.92±3.06 11.84±2.93 0.124 0.884治疗后45.36±4.19*49.20±4.61*#50.06±4.83*#13.606＜0.001 PRL（μg/L）治疗前14.20±2.96 13.87±2.85 13.65±2.77 0.421 0.657 F P治疗后7.96±1.86*9.23±2.04*#9.56±2.21*#7.704 0.001治疗后8.21±1.40*9.33±1.72*#9.65±1.84*#9.295＜0.001 E2（pmol/L）治疗前57.36±5.71 56.89±5.46 55.76±5.68 0.964 0.384

2.5 氧化应激指标3组患者治疗后血清SOD水平均较治疗前升高，联合组高于对照A 组、对照B组，血清AOPP、MDA 水平均较治疗前降低，联合组低于对照A组、对照B组（P＜0.05）。见表6。

表6 3组患者治疗前后氧化应激指标水平比较（±s）

表6 3组患者治疗前后氧化应激指标水平比较（±s）

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；#表示与联合组比较，P＜0.05

组别联合组对照A组对照B组例数45 45 45 AOPP（μmol/L）治疗前40.45±8.67 39.79±8.48 38.75±8.19 0.463 0.630治疗后4.36±0.65*5.08±0.72*#5.13±0.76*#16.504＜0.001 SOD（U/mL）治疗前8.29±2.51 7.95±2.33 7.89±2.46 0.353 0.703治疗后16.09±3.16*13.25±3.07*#13.10±2.95*#13.628＜0.001 MDA（nmol/mL）治疗前7.31±1.12 7.18±1.05 7.09±1.08 0.469 0.627治疗后14.37±6.21*21.53±7.59*#22.04±7.83*#15.767＜0.001 F P

2.6 血清TGF-β1、TSGF 水平3 组患者治疗后血清TGF-β1、TSGF水平均较治疗前降低，联合组低于对照A组、对照B组（P＜0.05）。见表7。

表7 3组患者治疗前后血清TGF-β1、TSGF水平比较（±s）

表7 3组患者治疗前后血清TGF-β1、TSGF水平比较（±s）

注：*表示与本组治疗前比较，P＜0.05；#表示与联合组比较，P＜0.05

组别联合组对照A组对照B组例数45 45 45治疗后45.89±6.47*50.23±7.14*#51.10±6.83*#7.539 0.001 F P TGF-β1（μg/L）治疗前86.26±16.54 85.37±15.80 84.97±16.17 0.075 0.928治疗后37.52±6.43*43.15±7.66*#44.07±7.39*#10.978＜0.001 TSGF（U/mL）治疗前61.95±8.24 60.37±7.96 61.13±8.06 0.430 0.652

2.7 不良反应联合组不良反应发生率为13.33%，对照A 组、对照B 组分别为6.67%、8.89%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表8。

表8 3组患者不良反应比较［n（%）］

3 讨论

子宫肌瘤患病率近年来呈逐渐升高趋势，患病群体以孕龄期女性为主，已成为影响女性身心健康的主要病因［11-12］。有研究［13］显示，随着子宫肌瘤患者病程延长，瘤体逐渐增大，甚至存在癌变风险，应尽早发现并清除。

临床治疗子宫肌瘤仍以西医保守治疗为主，常用药物米非司酮是一种孕激素拮抗剂，主要通过作用于丘脑-垂体-卵巢轴发挥抑制孕激素分泌的作用，且能通过抑制糖皮质激素活性阻断孕激素受体作用，下调孕激素、雌激素水平，从而促进子宫肌瘤萎缩［14］。但西药治疗存在一定副作用，且停药后易复发，整体疗效仍不理想。

子宫肌瘤属中医“癥瘕”范畴，主要由血瘀凝滞所致，以活血化瘀、扶正祛邪为治疗原则［15］。桂枝茯苓胶囊是中医活血、化瘀、消癥的常用药物，源自张仲景《金匮要略》中桂枝茯苓丸方，此方由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁等中药组成，其中桂枝温经散寒、活血通络；茯苓利水补脾、安神宁心；牡丹皮、桃仁、芍药活血化瘀；芍药能养血和营、止痛、柔肝，诸药合用共奏活血化瘀、调和气血、软坚散结功效［16］。相关研究指出［17］，桂枝茯苓胶囊中桂枝等中药可抑制平滑肌细胞增殖，降低平滑肌细胞间质成分增生的风险，且能调节局部子宫肌瘤病灶组织区域的血流灌注，导致子宫肌瘤细胞发生缺血性损伤，从而促进子宫肌瘤萎缩、消退。本研究发现，子宫肌瘤患者常规西药治疗基础上加用桂枝茯苓胶囊，治疗总有效率达80.00%，而且可下调患者血清PRL、LH、E2水平，减轻患者临床症状，是治疗子宫肌瘤的有效药物。

本研究发现，疏调气机法辅助治疗子宫肌瘤，能有效改善患者血清雌激素水平，减轻临床症状。疏调气机法是由国医大师张震教授根据中医药理论研究所创，提出了“肝为主体，脾肾为两翼”之“一体两翼”疏调气机的治疗理念，以调达人体气机，并创立了疏调气机汤［18］。郭利华教授师从国医大师张震，其认为气机失调在多种疾病发生发展中普遍存在，亦是肿瘤形成之关键所在，通过疏调气机法辨治肿瘤，可取得良好疗效［19］。疏调气机汤由茯苓、柴胡、川芎、淫羊藿、丹参等中药组成，具有疏肝理气、补益脾肾、调畅气机、活血行血功效，且此方应用范围广，是疏调人体气机失常的方药。本研究首次将疏调气机汤应用于子宫肌瘤的临床治疗，治疗总有效率达到84.44%，表明疏调气机汤也是治疗子宫肌瘤的有效方法。现代药理学研究表明，茯苓多糖有抗肿瘤作用［20］；丹参的活血化瘀作用与其有效成分丹参酮密切相关，能降低血液黏度，改善血液流变性［21］；白术中含有苍术醇、苍术内脂、苍术酮等活性成分，且富含维生素A等，既能增强免疫力，提高自身抗肿瘤能力，又具有利尿、抗炎作用［22］。

本研究将疏调气机法与桂枝茯苓胶囊联合应用于子宫肌瘤的临床治疗中，结果发现二者联合应用能进一步改善患者雌激素水平，抑制氧化应激反应，从而改善患者临床症状，提高治疗效果。桂枝茯苓胶囊的疗效主要体现在活血化瘀、软坚散结，而疏调气机法以疏肝理气、补益脾肾、调畅气机为主，联合治疗可互为促进，从而增强疗效。本研究还发现，疏调气机法联合桂枝茯苓胶囊能下调子宫肌瘤患者血清TGF-β1、TSGF水平。TGF-β1是一种调节细胞生长因子，参与细胞增殖、分化、迁移等过程，子宫肌瘤患者血清TGF-β1水平明显升高，可促进疾病进展［23］。TSGF 是经典的特异性内皮细胞有丝分裂原和血管通透性诱导因子，能够促进肿瘤血管增生，导致子宫肌瘤的发生、发展［24］。由此可见，疏调气机法联合桂枝茯苓胶囊能通过抑制TGF-β1、TSGF表达促进子宫肌瘤萎缩，且联合应用未明显增加不良反应发生率，且不良反应均为轻微反应，未对治疗带来明显影响，具有良好安全性。

综上所述，疏调气机法联合桂枝茯苓胶囊能下调子宫肌瘤血清TGF-β1、TSGF水平，改善患者雌激素分泌，抑制氧化应激反应，更有效改善患者临床症状，且具有一定安全性，值得临床推广。但本研究仍存在一定局限性，如未探讨联合治疗的远期疗效，今后将通过延长随访时间进行进一步观察研究。