国内近十年银翘散应用研究知识图谱分析*

李幼梅，艾 军，邹孟龙，陈斌成，胡玉满，黎柳慧，曾彩玲

广西中医药大学，广西 南宁 530001

银翘散具有辛凉透表、清热解毒功效，常用于温病卫分证。现代研究发现其可用于治疗喉炎［1］、肺炎［2］、心肌炎［3］等疾病。文献计量学通过知识图谱形式生动展示某领域研究现状及发展趋势，可让研究者迅速对该领域有整体认识［4］。银翘散作为温病经典名方从吴鞠通创方以来便被古今医家广泛应用。CiteSpace 软件是陈超美教授借助Java 语言研发的一款可视化软件，主要用于分析文献中含有的潜在知识［5-8］。并且可以绘制多种形式的知识图谱，目前已成为文献计量学研究的主要工具［9-12］。本研究运用CiteSpace软件绘制知识图谱，分析国内近十年银翘散的研究情况，旨在为进一步临床运用及实验研究提供参考，从而更好地发挥银翘散的应用价值。

1 资料与方法

1.1 资料数据来源于中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）。检索步骤：主题词栏输入“银翘散”，时间设为2011 年1 月1日至2020 年12 月31 日，论文类型选择学术期刊，语言选择中文。初步检索获得799 篇相关文献，借助Note Express 软件进一步筛选，删除重复报道、与主题明显不符等文献165 篇，最终获得文献634 篇。通过CNKI 导出筛选结果的参考文献，格式选择“Refworks”。

1.2 方法运用CiteSpace（V 5.7.R2）软件完成数据转化及分析。“Time span”选择2011年1月至2020 年12 月，“Node types”选择“Keyword”，“Years Per Slice”设 为“1”，“Pruing”设 为“Pruing sliced networks”，对纳入的634 篇文献进行共现分析、聚类分析及突现分析，同时绘制银翘散应用研究的知识图谱。

2 结果

2.1 关键词共现分析关键词通常是一篇文章核心内容和主要信息的凝练，文章关键词之间存在一定关联，用共现频次表示这种关联，定义为关键词共现分析［13］。因此，运用CiteSpace 软件对纳入的634 篇文献的关键词进行共现分析，可以反映银翘散各个时期的应用方向、研究方向、发展趋势以及研究热点。为了使统计结果更加清晰规范，将常规关键词进行删除（如银翘散、中草药、中医疗法等），将同义词进行合并（如辨证治疗与辨证论治，中西医结合与中西医结合疗法等）。结果显示银翘散主要用于研究临床疗效，且多用于儿科，主要病种为手足口病以及呼吸系统疾病。实验研究的观察指标主要集中在黏膜免疫、绿原酸等。见图1、表1。

图1 关键词共现聚类分析图谱

2.2 关键词共现聚类分析运用Log-Likelihood Ratio 算法在关键词共现图谱的基础上进行聚类分析［14］，共获得到银翘散应用研究的关键词共现聚类6个。见图2。

图2 关键词共现聚类分析图谱

图谱中的不同色块代表不同聚类；聚类大小与聚类序号呈反比，即聚类越大则序号越小，所以#0代表最大聚类。聚类分析得到的图谱模块是整体结构的全局性度量，Modularity Q（模块化Q 值）与（Weighted Mean Silhouette S）平均轮廓S 值是评价图谱整体结构性能的关键指标。Q值＞0.3表明图谱聚类有效；S 值＞0.5 表明图谱中的聚类分析结果可信［6］。由图2可知，Q值=0.7241＞0.3；S 值=0.9484＞0.5，表明该聚类分析有效且可信（其中轮廓值越高，表明该聚类成员间的一致性越高；年份则表示聚类的评价引用年份，初步表明聚类文章发表年代远近）。通过聚类，将关键词划分为临床观察（#0），肺炎（#1），小鼠（#2），方药组成（#3），风热证（#4），《温病条辨》（#5）6 个主要类别。其中，第一类别（#0）主要包含临床观察、经方、医案等关键词，围绕银翘散常用于临床观察并出现在各大名中医医案中；第二类别（#1）主要包含肺炎、小儿等关键词，围绕银翘散在不同疾病的应用情况；第三类别（#2）主要包含小鼠、水通道蛋白、流感病毒等关键词，围绕银翘散研究的观察指标的实验研究；第四类别（#3）主要包含方药组成、生石膏、回顾性分析等关键词，围绕组方配伍规律及方中单味药研究；第五类别（#4）主要包含风热证、法氏囊病等关键词，围绕银翘散主治病证及相关方药研究；第六类别（#5）主要包含《温病条辨》、吴鞠通、银翘散等关键词，围绕银翘散源自吴鞠通《温病条辨》及常用中西医结合治疗手足口病。见表2。

表2 银翘散研究文献关键词聚类标签

2.3 突现分析突现是指关键词在某段时间内使用频次突然激增，通常被作为分析某段时间的研究热点［15-16］。“Year”表示关键词出现的年份；“Strength”表示突现强度，强度越高影响力越大；“Begin”“End”分别代表关键词突现的起止年份。本研究显示关键词突现信息中“麻杏石甘汤”突现强度较高，且突现时间均从2017 年增至2020 年。研究热点转移从2011 年起始的“手足口病”“金银花”，到2014 年的“桑菊饮”，再到2017 年起始的“麻杏石甘汤”。见图3。

图3 银翘散应用研究的关键词突现图谱

3 讨论

文章的关键词通常可以反映某一领域的研究热点，而突现为研究该领域研究热点的转变提供追踪依据，两者结合分析，可以揭示银翘散研究的现状及发展趋势。本研究关键词共现分析中，银翘散的研究热点主要集中于儿科临床，尤其手足口病的相关研究颇多。聚类分析显示，临床多用于儿科领域手足口病，也常用于呼吸系统疾病的临床观察，可视为近阶段的研究热点之一。麻杏石甘汤突现强度最高，且时间段为2017—2020年，相关文献较多，可知银翘散在临床应用中多联合麻杏石甘汤，可视为现阶段的研究热点。

3.1 银翘散在手足口病的运用清代叶天士在《临证指南医案·幼科要略》中记载：“小儿热病最多者，以体属纯阳，六气着人，气血皆化为热也。”表明儿童发病多见于热证。银翘散作为辛凉平剂，具有祛除卫、气、营、血邪热之效，凉而不寒，切中小儿致病特点［17］。手足口病是常见的儿童传染病之一，主要症状有发热，手、足、口腔等部位出现皮疹，严重者可出现肺水肿、脑炎等［18-19］。流行病学研究表明，我国手足口病的主要病原有肠道病毒属柯萨奇病毒A 组16 型（coxsackievirus A16，CA16）、肠病毒71型（enterovirus 71，EV71）和柯萨奇病毒A 组6 型（coxsackievirus A6，CA6）［20-21］。手足口病发病机制多与免疫系统紊乱和炎性联级反应有关［22-23］。研究发现银翘散可降低CV-A16型感染手足口病的炎性趋化因子，并通过激活免疫功能，减轻炎症反应［24-26］。张中馥等［27］发现EV71型感染的手足口病能够激活Toll样受体4（Tolllike receptor 4，TLR4）/核 因 子κB（nuclear Factor-κB，NF-κB）信号通路，促使炎症因子分泌，而银翘散可干预TLR4/NF-κB 信号通路传导，从而治疗手足口病［28］。干扰素γ（interferonγ，IFN-γ）具有抗病毒、调节免疫系统等作用，与手足口病密切相关［29-30］，而2'5-寡聚腺苷酸合成酶1（2'-5'oligoadenylates synthesis1，OAS1）是由干扰素诱导的一种抗病毒蛋白［31］。吴柳松等［31］研究发现IFN-γ可通过激活Janus激酶/信号转导和转录激活因子信号通路，上调手足口病患者OAS1表达，从而发挥抗病毒感染的作用。

3.2 银翘散在呼吸系统疾病的应用《湿热论》提出“温邪上受，首先犯肺”，说明温热之邪多从口鼻而入，侵袭肺卫而发病。而银翘散具有辛凉透表、清热解毒功效，尤宜治疗因感受温邪而引起的呼吸系统疾病。相关研究［33-34］发现甲型流感病毒能上调TLR-7介导信号因子，从而激发Toll-NF-κB信号通路，诱导病毒性肺炎；而银翘散［35-36］可通过抑制肺组织Toll样受体7介导的髓样分化因子88依赖性信号通路，调控核因子（NF-κB p65）表达，从而减少甲型流感病毒感染小鼠肺组织病理损伤。黏病毒抗性蛋白A 是Ⅰ型干扰素诱导产生的具有广谱抗病毒活性的蛋白质［37］。王思源团队［38］发现，银翘散可通过抑制流感病毒非结构蛋白1，激活Janus 激酶/信号转导与转录激活因子信号通路，刺激MxA 表达，从而减少肺组织损伤。

3.3 银翘散联合麻杏石甘汤的应用研究表明，麻杏石甘汤具有抗病毒、抗炎作用［39-42］，与银翘散合方可缩短甲型流感H1N1 感染患者的发热时间［43］。连花清瘟胶囊是吴以岭在络病理论指导下［44］，以银翘散和麻杏石甘汤为基础方加减而成，具有“清瘟解毒、宣肺泄热”之效［45］。现代药理研究表明，连花清瘟胶囊具有抗病毒、抗炎及免疫调节作用［46］。新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是21 世纪以来最大规模的传染性疾病，属中医“疫病”范畴［47］。临床研究［48-49］发现连花清瘟颗粒能明显改善COVID-19普通型患者的发热、乏力、咳嗽等临床症状，抑制机体炎症反应，降低普通型转重型比例，广泛应用于COVID-19 轻型、普通型患者。唐菱娟等［50］通过临床研究发现在治疗小儿肺炎喘嗽风热闭肺证时两方联用能有效改善患儿发热、咳痰以及肺部湿啰音等症状体征，恢复异常肺功能第1 秒用力呼气容积、呼气峰值流速，降低患儿皮肤瘙痒、呕吐等不良反应发生率。王海明等［51］发现银翘散合麻杏石甘汤治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期，患者肺功能指标中用力肺活量、第1 秒用力呼气容积值较治疗前上升，血清白细胞介素6、白三烯B4、肿瘤坏死因子α 水平降低，可迅速改善患者临床症状。总之，银翘散具有抑菌抗炎、抗病毒之效［52］。银翘散与麻杏石甘汤两方合用可广泛应用于上呼吸道感染等疾病。

本研究对银翘散应用研究的相关文献进行知识图谱分析，结果表明银翘散多运用于研究儿科病种手足口病临床疗效、呼吸系统疾病的临床观察中，银翘散与麻杏石甘汤联用是目前的研究热点。