阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病相关性的研究进展

刘艳萍，李光才

·综 述·

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病相关性的研究进展

刘艳萍1,2，李光才2

1.湖北医药学院研究生院，湖北十堰 442000；2.湖北省恩施土家族苗族自治州中心医院呼吸与危重症医学科，湖北恩施 445000

随着人们生活水平的不断提高，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的发病率逐年升高。研究表明，OSAHS与机体各系统疾病存在相关性，特别是与冠心病、高血压、心律失常、心力衰竭等心血管系统疾病关系密切。本文对OSAHS与冠心病的相关性研究进展进行综述，为OSAHS导致的冠心病的发现、诊断及治疗提供理论依据。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；冠心病；发病机制

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一种以呼吸节律异常及通气功能障碍为主要表现的慢性疾病,患者上呼吸道部分或完全阻塞，在睡眠状态时反复出现呼吸暂停和（或）低通气等临床症状，引起慢性间歇性低氧血症伴高碳酸血症及睡眠结构紊乱，进而导致患者发生病理和生理变化[1]。研究表明，OSAHS与冠心病关系密切，30%～50%的冠心病患者伴有OSAHS，而OSAHS的合并症之一是冠心病[2-3]。研究显示，OSAHS是冠心病单独的危险因素之一[4]。流行病学调查结果显示，OSAHS的男性患病率为22%，女性患病率为17%，其可合并多种心血管疾病，其中冠心病的发病率为73%[5]。本文从OSAHS与冠心病的相关机制、临床表现、诊断及治疗等方面对其最新研究进展进行综述。

1 OSAHS导致冠心病的发病机制

OSAHS患者会出现气道部分或完全堵塞，发生呼吸暂停和（或）低通气，引起胸腔负压增加、二氧化碳潴留、慢性间歇性缺氧，从而导致氧化应激、血流动力学紊乱、交感神经兴奋性增加、细胞凋亡、血液高凝、炎症反应、内分泌及代谢异常等，机体发生病理和生理改变[6]；而上述机制对于冠心病的发生发展至关重要[7-8]。

1.1 血流动力学紊乱

OSAHS患者的气道阻塞，患者反复出现低通气和（或）呼吸暂停，机体产生应激反应以对抗气道阻塞，胸腔内压急剧增加。胸腔内压的增加导致静脉回心血量增加，右心室的容量负荷加大，引起右心室扩大，进而使室间隔左移，导致左心室充盈量下降并限制左心室的顺应性，继而患者的心输出量减少，流向冠状动脉的血液量随之减少，造成心肌代谢需求量不足，从而引起心肌短暂性缺血、缺氧[9]。

1.2 交感神经兴奋性增加

OSAHS慢性间歇性缺氧和二氧化碳潴留刺激交感神经调节中枢，增加外周化学感受器对二氧化碳潴留与慢性间歇性缺氧的敏感性，使交感神经的兴奋性增加，刺激颗粒细胞释放肾素，启动肾素–血管紧张素–醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）；RAAS被激活后，血管紧张素转换酶使肾素刺激血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ，氨基肽酶使血管紧张素Ⅱ生成血管紧张素Ⅲ，血管紧张素Ⅲ合成并释放醛固酮。血管紧张素Ⅱ是RAAS中较为重要的物质，其在动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及继发血栓的形成中发挥作用[10]。醛固酮和血管紧张素Ⅱ的增加促使血管及心肌发生重构，这一系列病理改变又激活RAAS，冠心病不断地恶化发展便是在反复的恶性循环中形成的。

1.3 氧化应激

在反复慢性间歇性缺氧情况下，OSAHS可诱导氧化应激反应。OSAHS患者释放的氧自由基是被还原型辅酶Ⅱ氧化酶激活后形成的，脂质、蛋白质、核酸的过氧化水平升高是氧自由基过多产生的。硫代巴比妥酸反应物质是在脂质过氧化下形成的，其能够促进动脉粥样硬化的形成；机体中的花生四烯酸过氧化后可生成8-异前列腺素，从而促进血管的收缩[11]。OSAHS患者体内的维生素A、歧化酶及对氧磷酶等抗氧化物质的水平降低，可加快高血压、冠状动脉粥样硬化的进展。当机体处于氧化应激状态时，可促进一氧化氮与超氧阴离子自由基的结合；四氢生物蝶呤是内皮型一氧化氮合酶的辅助因子，其能够抑制非对称二甲基精氨酸水平的升高，进而降低一氧化氮水平[11]。一氧化氮水平的降低会影响机体对血管流量、阻力和流速的调节，促使血小板黏附、聚集，促进活性氧的生成，从而导致大量炎症因子的释放，造成血管内皮细胞及心肌细胞损伤[12]。在脉管系统中，内皮源性一氧化氮的减少及内皮功能的紊乱可导致内皮依赖性舒张反应损伤，是动脉粥样硬化的基础[13]。推测OSAHS患者动脉粥样硬化的加重可能由氧化应激的增加导致。

1.4 炎症反应

研究发现，动脉粥样硬化的发生发展过程与炎症反应息息相关。OSAHS患者血清中的超敏C反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等的水平升高，心血管系统被损伤[14]。既往研究表明，核因子κB的启动与OSAHS患者的炎症反应相关，其可促进炎症因子和黏附分子的表达，导致全身炎症反应[15]。炎症因子和黏附分子可直接或间接地损伤血管内皮细胞，造成血管内皮功能紊乱，导致冠状动脉血管张力受损;具有血管舒张活性作用的一氧化氮和前列环素的生成减少，内皮素的生成增加，冠状动脉舒张功能降低，心肌缺血加重因冠状动脉因此痉挛导致。当血管内皮细胞受损时，血管内皮的屏障功能随之减弱，将脂质向内膜下转移、沉积，低密度脂蛋白氧化形成氧化型低密度脂蛋白，从而促进动脉粥样硬化的形成；血管内皮损伤不但能改变内皮细胞表面的抗血栓能力，还能增加内膜的促凝血作用，导致冠状动脉粥样硬化的形成[16-17]。

1.5 细胞凋亡

内皮细胞凋亡是冠状动脉粥样硬化的初始事件。血管平滑肌细胞和巨噬细胞凋亡，脂质斑块破裂，组织因子流于血液中，外源性凝血过程被组织因子激活，形成血栓后阻塞血管，继而引发冠状动脉粥样硬化。巨噬细胞、淋巴细胞及脂蛋白磷脂酶A2参与动脉粥样硬化斑块的形成。Wang等[18]研究发现，脂蛋白磷脂酶A2经水解后生成氧化型游离脂肪酸和溶血卵磷脂等炎症因子，巨噬细胞转化成泡沫细胞，聚集而成的粥样硬化斑块是因泡沫细胞凋亡。在正常情况下，凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1作为一种细胞表面的清除受体，可结合或吞噬凋亡细胞，起到清除受体的作用；而在病理状态下，其可与粥样硬化斑块局部泡沫细胞内富含的氧化型低密度脂蛋白结合，引起氧化应激及炎症反应，导致内皮细胞凋亡，斑块性质发生改变，从而推动心血管事件的发生。

1.6 血液高凝

OSAHS患者的间歇性缺氧可刺激肾小球旁细胞分泌促红细胞生成素，促进红细胞生成，从而增加血液凝固风险。OSAHS患者的缺氧导致前列环素减少，血栓素A增多，血小板聚集，纤维蛋白原数量增多，机体纤维蛋白溶解系统活性受到抑制，机体处于高凝状态，血流速度变缓，心脏前后的负荷增加。Bouloukaki等[19]研究发现，纤维蛋白原可促进红细胞黏着和血栓形成，与对照组和轻度阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）组患者相比，中重度OSA患者血清纤维蛋白原水平升高，提示OSA的严重程度与血浆纤维蛋白原水平升高相关。Hong等[20]研究发现，OSA与凝血系统存在相关性，睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）与凝血酶时间（prothrombin time，PT）相关，PT与AHI呈负相关性，中重度OSAHS与正常对照组相比较，PT和国际标准化比值明显减小。结果表明不同严重程度的OSAHS与凝血功能的关系可能是随着AHI的增加PT反而减小，导致凝血时间缩短，血液高凝状态出现越早。综上，上述因素会导致血液处于血栓前的高凝状态，从而促进冠状动脉粥样硬化的发生。

1.7 内分泌及代谢异常

OSAHS与代谢性疾病具有相关性，血浆中的胰岛素、葡萄糖、三酰甘油水平升高，胰岛素受体敏感性降低，胰岛素抵抗，交感神经兴奋性增加，引起炎症反应和内皮损伤，从而促进冠心病的发生[21]。研究表明，肥胖患者的OSAHS发病率显著升高，脂肪的增加可引起上气道解剖学结构狭窄，引起阻塞性通气功能障碍；且肥胖患者的胸廓活动会受到显著限制，引起限制性通气功能障碍[22]。肥胖的判断指标是体质量指数（body mass index，BMI），BMI≥28kg/m2为肥胖患者，而BMI的增加会增加冠心病的发生率[23]。研究发现，在缺氧条件下，脂肪细胞中的低氧诱导因子可促进磷脂酶A2家族成员PLA2G16的表达，通过NLRP3炎症小体信号通路引起胰岛素抵抗[24]。Angelico等[25]对281例重度打鼾患者开展的研究显示，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的发病率较高，其与代谢综合征存在相关性。

2 OSAHS合并冠心病的临床表现

OSAHS合并冠心病患者临床多表现为肥胖、打鼾、夜间憋醒、胸痛，高脂血症、高血压易导致冠状动脉发生病变，夜间血管痉挛易出现心绞痛和心肌缺血，严重者甚至出现心肌梗死。OSAHS患者的冠状动脉造影检查结果显示多支血管存在病变。Kent等[26]研究发现冠状动脉斑块的体积与睡眠呼吸障碍的严重程度相关。Bikov等[2]研究显示，冠状动脉粥样硬化斑块与OSAHS的存在率相关性。Zhang等[27]研究显示，重度组患者的左心房直径和肺动脉压>轻度组和中度组，轻度组患者的右心室前后径<中度组和重度组；患者呼吸睡眠障碍较严重患者的冠状动脉定量评分升高，冠状动脉病变的严重程度随之增加。

3 OSAHS合并冠心病的早期诊断

临床上，OSAHS的早期诊断较少依赖降钙素。但Fan等[28]研究发现，OSAHS患者的病变程度与其内皮功能障碍有关，而降钙素与内皮功能相关，提示在OSAHS患者未出现临床症状时，可将降钙素作为评估内皮功能障碍发展的早期标志物。临床上OSAHS的诊断常依赖多导睡眠图，通过AHI判断其严重程度。AHI≥5为轻度，AHI≥15为中度，AHI≥30为重度[29]。Gottlieb等[30]研究表明，在40～70岁的重度OSAHS男性患者中，AHI≥30的患者发生冠心病的风险为68%，而AHI<5的患者发生冠心病的概率没有明显增加。赵青等[31]研究显示，在OSAHS合并冠心病患者中，重度患者的空腹血糖、超敏C反应蛋白、糖化血红蛋白水平明显高于非OSAHS及轻中度患者，且与OSAHS的严重程度呈正相关，说明患者存在慢性炎症改变且内分泌功能紊乱。

4 OSAHS合并冠心病的临床治疗

4.1 常规治疗

OSAHS合并冠心病患者应特别注意饮食习惯，避免高脂肪、高热量饮食摄入；适当加强体育锻炼，尽早减肥，缓解通气功能障碍，减轻心脏负荷。

4.2 持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗

CPAP在OSAHS合并冠心病患者的治疗中效果明显，其可改善患者的血管内皮功能，缓解心肌缺血症状，患者的ST段下移现象消失。Bradley等[32]研究发现，经CPAP治疗后，OSAHS患者的交感神经系统兴奋性降低，表皮毛细血管扩大，全身炎症和血液高凝性得以改善，心肌需氧量下降，冠状动脉血流量增加，从而降低冠状动脉疾病发病率。CPAP的治疗效果较好，但患者的依从性较差，影响CPAP对OSAHS合并冠心病的治疗效果。

4.3 口腔矫正

下颌骨推进装置是CPAP治疗的重要替代方案。无论是从改善患者的临床症状、提高生活质量方面，还是从减少心血管疾病方面，下颌骨推进装置和CPAP的治疗效果类似，且下颌推进装置的粘连效果更好。

5 小结与展望

OSAHS是一种危害人类健康的慢性、复杂性疾病。OSAHS常合并冠心病，提高临床医生对OSAHS的认识，对于该疾病的早发现、早诊断、早治疗，降低冠心病的发生率具有重要临床价值。但目前关于OSAHS合并冠心病的信号传导通路等发病机制研究较少，仍有待进一步研究以指导其临床应用。

[1] MYLLYLÄ M, HAMMAIS A, STEPANOV M, et al. Nonfatal and fatal cardiovascular disease events in CPAP compliant obstructive sleep apnea patients[J]. Sleep Breath, 2019, 23(4): 1209–1217.

[2] BIKOV A, KOLOSSVÁRY M, JERMENDY A L, et al. Comprehensive coronary plaque assessment in patients with obstructive sleep apnea[J]. J Sleep Res, 2019, 28(5): e12828.

[3] KASAI T, FLORAS J S, BRADLEY T D. Sleep apnea and cardiovascular disease: a bidirectional relationship[J]. Circulation, 2012, 126(12): 1495–1510.

[4] 郭倩, 范春雨. 中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与冠心病及冠状动脉病变情况的相关性研究[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2020, 18(23): 4042–4045.

[5] BANIAK L M, CHASENS E R, LUYSTER F S, et al. Obstructive sleep apnea and self-reported functional impairment in revascularized patients with coronary artery disease in the RICCADSA trial[J]. Sleep Breath, 2018, 22(4): 1169–1177.

[6] CATALAN-SERRA P, CAMPOS-RODRIGUEZ F, REYES-NUÑEZ N, et al. Increased incidence of stroke, but not coronary heart disease, in elderly patients with sleep apnea[J]. Stroke, 2019, 50(2): 491–494.

[7] BENJAFIELD A V, AYAS N T, EASTWOOD P R, et al. Estimation of the global prevalence and burden of obstructive sleep apnoea: a literature-based analysis[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(8): 687–698.

[8] AZARBARZIN A, SANDS S A, STONE K L, et al. The hypoxic burden of sleep apnoea predicts cardiovascular disease-related mortality: the osteoporotic fractures in men study and the sleep heart health study[J]. Eur Heart J, 2019, 40(14): 1149–1157.

[9] WAN Q, XIANG G, XING Y, et al. Left atrial dysfunction in patients with obstructive sleep apnea: a combined assessment by speckle tracking and real-time three-dimensional echocardiography[J]. Ann Palliat Med, 2021, 10(3): 2668–2678.

[10] DZAU V J. Theodore cooper lecture: tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis[J]. Hypertension, 2001, 37(4): 1047–1052.

[11] KIM Y S, KWAK J W, LEE K E, et al. Can mitochondrial dysfunction be a predictive factor for oxidative stress in patients with obstructive sleep apnea?[J]. Antioxid Redox Signal, 2014, 21(9): 1285–1288.

[12] DEL RIO R, MOYA E A, PARGA M J, et al. Carotid body inflammation and cardiorespiratory alterations in intermittent hypoxia[J]. Eur Respir J, 2012, 39(6): 1492–1500.

[13] NISHIHATA Y, TAKATA Y, USUI Y, et al. Continuous positive airway pressure treatment improves cardiovascular outcomes in elderly patients with cardiovascular disease and obstructive sleep apnea[J]. Heart Vessels, 2015, 30(1): 61–69.

[14] DRAGER L F, BORTOLOTTO L A, MAKI-NUNES C, et al. The incremental role of obstructive sleep apnoea on markers of atherosclerosis in patients with metabolic syndrome[J]. Atherosclerosis, 2010, 208(2): 490–495.

[15] JELIC S, LEDERER D J, ADAMS T, et al. Vascular inflammation in obesity and sleep apnea[J]. Circulation, 2010, 121(8): 1014–1021.

[16] MEDEIROS A K, COUTINHO R Q, BARROS I M, et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with subclinical coronary atherosclerosis among middle-aged women[J]. Sleep Breath, 2017, 21(1): 77–83.

[17] SONG D, FANG G, GREENBERG H, et al. Chronic intermittent hypoxia exposure-induced atherosclerosis: a brief review[J]. Immunol Res, 2015, 63(1-3): 121–130.

[18] WANG Y T, XU D Y. The S100A8-serum amyloid A3-LOX-1 cascade in atherosclerotic plaque rupture[J]. Int J Cardiol, 2015, 203: 832–833.

[19] BOULOUKAKI I, MERMIGKIS C, TZANAKIS N, et al. Evaluation of inflammatory markers in a large sample of obstructive sleep apnea patients without comorbidities[J]. Mediators Inflamm, 2017, 2017: 4573756.

[20] HONG S N, YUN H C, YOO J H, et al. Association between hypercoagulability and severe obstructive sleep apnea[J]. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg, 2017, 143(10): 996–1002.

[21] LI M, LI X, LU Y. Obstructive sleep apnea syndrome and metabolic diseases[J]. Endocrinology, 2018, 159(7): 2670–2675.

[22] 史培青, 张郁青. 冠心病与睡眠呼吸障碍关系的研究进展[J]. 实用心电学杂志, 2016, 25(1): 63–66, 72.

[23] 张冬芝, 宋心红, 石学峰. 体重指数与脂肪肝、高血压、冠心病之间的关系[J]. 社区医学杂志, 2006, 4(5): 8–9.

[24] ZHANG S Y, DONG Y Q, WANG P, et al. Adipocyte- derived lysophosphatidylcholine activates adipocyte and adipose tissue macrophage nod-like receptor protein 3 inflammasomes mediating homocysteine-induced insulin resistance[J]. EBioMedicine, 2018, 31: 202–216.

[25] ANGELICO F, DEL BEN M, AUGELLETTI T, et al. Obstructive sleep apnoea syndrome and the metabolic syndrome in an internal medicine setting[J]. Eur J Intern Med, 2010, 21(3): 191–195.

[26] KENT B D, GARVEY J F, RYAN S, et al. Severity of obstructive sleep apnoea predicts coronary artery plaque burden: a coronary computed tomographic angiography study[J]. Eur Respir J, 2013, 42(5): 1263–1270.

[27] ZHANG T, ZHANG C, CHEN R X, et al. Correlation between coronary artery lesion quantitative score and OSAHS and relative risk factors[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018, 22(5): 1415–1420.

[28] FAN Z, ZHANG Y, ZOU F, et al. Serum adropin level is associated with endothelial dysfunction in patients with obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome[J]. Sleep Breath, 2021, 25(1): 117–123.

[29] KAPUR V K, AUCKLEY D H, CHOWDHURI S, et al. Clinical practice guideline for diagnostic testing for adult obstructive sleep apnea: an american academy of sleep medicine clinical practice guideline[J]. J Clin Sleep Med, 2017, 13(3): 479–504.

[30] GOTTLIEB D J, YENOKYAN G, NEWMAN A B, et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study[J]. Circulation, 2010, 122(4): 352–360.

[31] 赵青, 柳志红, 赵智慧, 等. 冠心病患者阻塞性睡眠呼吸暂停与血清生化标记物的关系[J]. 中国循环杂志, 2014, 29(1): 16–20.

[32] BRADLEY T D, FLORAS J S. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences[J]. Lancet, 2009, 373(9657): 82–93.

李光才，电子信箱：44830705@qq.com

（2022–10–31）

（2022–12–05）

R766；R544

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.031