无创神经调控技术在儿童注意缺陷多动障碍治疗中的研究进展

徐瑾姣，蒋春明

·综 述·

无创神经调控技术在儿童注意缺陷多动障碍治疗中的研究进展

徐瑾姣1，蒋春明2

1.浙江中医药大学第四临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院儿科，浙江杭州 310003

注意缺陷多动障碍（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）是常见的儿童精神、行为障碍之一，临床上主要表现为与年龄不相符的持续注意力不集中和（或）多动、冲动。神经调控技术是新兴的ADHD治疗方法，目前以无创神经调控技术研究最为热门，包括神经反馈、经颅磁刺激等。研究显示无创神经调控技术可显著改善儿童的脑功能。本文对无创神经调控技术在ADHD治疗中的最新研究进展作一综述。

注意缺陷多动障碍；无创神经调控技术；神经反馈；非侵入性脑刺激

注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）是一种儿童期常见的精神、行为疾病，主要表现为与年龄不相符的注意集中困难、注意持续时间短暂、活动过度或冲动等，其易共病认知障碍、情绪行为问题、学习障碍等。目前研究认为大脑前额叶皮质功能异常是ADHD的主要神经病理学基础[1]。靶向调控相关脑功能区是ADHD治疗的重要方向之一，神经调控作为一种新兴的前沿治疗技术，是指利用光、磁、电、超声等物理手段对患者的中枢神经、周围神经等进行干预，从而调节中枢神经系统功能。目前，无创神经调控技术已广泛应用于多种神经、精神疾病的临床治疗，并取得了良好的疗效。本文对无创神经调控技术在儿童ADHD治疗中的研究进展作一综述，以期为儿童ADHD的临床诊治提供理论基础。

1 神经调控概述

神经调控是指利用有创或无创手段对大脑神经系统的神经元或神经网络的信号传递进行兴奋或抑制调节作用，可通过靶向调节潜在的致病脑区功能来改善ADHD患者的症状和认知功能。近年来，利用脑电图（electroencephalogram，EEG）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术发现大量与ADHD相关的神经功能生物标志物，这使得ADHD靶向生物标志物的神经调控治疗方法成为可能。鉴于ADHD存在电生理学和神经影像学功能缺陷的证据，逆转这些潜在脑功能缺陷一直是治疗研究的前沿热点。无创神经调控包括神经反馈（neurofeedback，NF）和非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）。

NF可通过脑信号传感器采集受试者大脑神经活动信号，并利用计算机和软件由脑-机接口将脑信号转换为反馈信号，采用视觉、听觉或触觉反馈在大脑中产生学习过程。NF通过增加或降低特定脑区神经电磁节律或脑组织血氧浓度来改善大脑神经元活动，从而影响大脑的信息传递功能和脑功能重塑。目前，NF技术主要包括脑电神经反馈（electroencephalography neurofeedback，EEG-NF）、功能性磁共振成像神经反馈（functional magnetic resonance imaging neurofeedback，fMRI-NF）、功能性近红外光谱神经反馈（functional near-infrared spectroscopy neurofeedback，NIRS-NF）等。目前EEG-NF用于ADHD临床已超过45年，但疗效评价仍不一致；而fMRI-NF、NIRS-NF仍处于起步阶段，其临床疗效尚需进一步研究。

NIBS是一种经颅刺激的神经调节技术，因其具有安全无创、使用便捷、不良反应小等优点，在ADHD的治疗中具有良好应用前景。NIBS主要包括经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、三叉神经刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）等。

2 NF

2.1 EEG-NF

EEG-NF通过EEG实时反馈对患者进行训练，通过强化或抑制某一频段脑电波来改善ADHD患者的临床症状和认知功能。常规头皮脑电波频率一般波动在1～30Hz范围内，可划分为δ（1～3Hz）、θ（4～7Hz）、α（8～13Hz）、β（14～30Hz）4个波段。频率范围为12～15Hz的β波称为感觉运动节律（sensory-motor rhythm，SMR），β波代表注意力集中和焦虑的增加；而缓慢的θ波代表注意力不集中、分心、困倦[2]。ADHD儿童静息状态、注意任务处理过程中增强的慢波活动（如δ、θ波）及减弱的α、β波活动与其临床症状有关。针对ADHD儿童的脑电活动特征，临床常使用脑电θ/β比值（theta/beta ratio，TBR）、SMR和慢皮质电位（slow cortial potential，SCP）共3种EEG-NF方法对其进行治疗。TBR可抑制θ波活性并增强β波活性，从而改善儿童注意力不集中及冲动症状[3]。SMR通过提高快波频率来减少困倦状态，从而增强儿童注意力。SCP是将大脑皮质产生的慢电位反馈给受试者，训练受试者将空白电位有意识地转变为正电位或负电位，可调节ADHD儿童的注意力、记忆、认知及情绪等。

EEG-NF是较为成熟的神经调控技术之一，具有成本低、易操作和非侵入性等优点，已广泛应用于ADHD的临床治疗中，但对于EEG-NF治疗ADHD的临床有效性存在一定的争议[4]。Meta分析结果表明，与对照组相比，EEG-NF并不能显著改善ADHD儿童的神经心理结局[5]。另一项随机双盲临床研究显示，对144例ADHD儿童进行TBR脑电生物反馈治疗，其13个月后随访时其注意力水平显著提高，但不优于安慰剂组[6]。Meta分析研究发现，EEG-NF可显著改善青少年、成年人的注意力水平，但对多动、冲动的治疗效果仍不确定[7]。

2.2 fMRI-NF

fMRI-NF是一项通过靶向调控与ADHD神经功能缺陷相关的脑区，从而达到改善或治疗疾病目的的神经调控技术。临床上fMRI-NF常采用电脑游戏的方式进行干预训练，治疗依从性好，在ADHD治疗领域显示出巨大的应用前景[8]。

fMRI相关研究表明，ADHD患者介导认知功能的关键脑区激活不足，特别是在认知活动过程右侧额下回皮质、基底神经节和内侧额叶皮质，工作记忆过程背外侧前额叶皮质，注意过程顶端和纹状区域及奖赏机制中的眶额叶、腹膜额叶和纹状区域；其中，额下回区域激活不足是ADHD儿童最普遍的fMRI现象。Alegria等[9]通过fMRI-NF上调ADHD患者右侧额下回皮质的活动水平，证实其可显著改善ADHD的临床症状。Lam等[10]研究表明，靶向调控右侧额下回皮质的fMRI-NF并不能有效改善男性ADHD儿童的临床症状或认知水平。

虽然fMRI-NF显示出较好的应用前景，但其存在成本高、实时分析技术难、运动伪影影响大、噪音问题等诸多不足，而最佳fMRI-NF参数亦尚待进一步研究明确[11]。

2.3 fNIRS-NF

fNIRS是一种非侵入性光学脑成像技术，利用红外波段中各种波长的光来测量人脑内血红蛋白浓度的变化[12]。fNIRS-NF主要通过调节大脑活动期间目标脑区的血液动力学状态，间接地调节神经元活动，使目标脑区发生可塑性变化，从而改善脑功能和行为。

fNIRS-NF是目前脑神经科学领域中具有潜力的新兴技术。Gu等[13]研究表明，个性化fNIRS-NF训练可有效提高注意力水平并改善ADHD症状，其疗效优于EEG-NF干预组患者。研究表明，fNIRS-NF亦可减轻成人ADHD患者的临床症状，且fNIRS-NF在改善成人ADHD冲动性方面的效果较SCP反馈更好[14]。

fNIRS-NF能够减轻ADHD患者的症状、提高抑制控制能力，且因其具有轻便、高效等优势，可应用于日常生活环境中；但fNIRS-NF受到自身穿透深度的限制，只能检测到来自大脑皮质的大脑信号，无法检测海马体等大脑区域信号。fNIRS可与EEG、fMRI等研究相结合，实现单一NF研究向多模式NF研究的转变。

3 NIBS

3.1 rTMS

rTMS是一种非侵入性且相对安全的大脑刺激技术，其使用放置在受试者头部的线圈，通过电磁效应在大脑中产生感应电流，从而发挥神经调控效应。感应电流可使线圈下方的靶皮质区域触发神经元动作电位调节神经元跨膜电位，从而调节神经活动。神经刺激的幅度与距线圈的距离成反比，神经活动效应与施加的脉冲强度、频率和数量、持续时间和线圈位置有关。研究发现，高频rTMS（>5Hz）可促进皮质的兴奋性，而低频rTMS（≤1Hz）可抑制皮质的兴奋性。

研究发现，ADHD大脑前额叶多巴胺递质代谢存在异常，而TMS可调节前额叶多巴胺的分泌，从而改善ADHD的临床症状[15]。研究表明，分别应用rTMS治疗儿童（7～12岁）及青少年（14～21岁）ADHD患者，其结果均有所改善[16]。Rubia等[17]对受试者的右侧背外侧前额叶皮质进行高频TMS，结果显示高频TMS可显著改善ADHD患者的临床症状。目前认为，左侧前额叶背外侧的低频rTMS和右侧前额叶背外侧的高频rTMS可改善ADHD症状。

rTMS是一种相对安全、高效的干预手段，且rTMS在靶向神经区域具有特异性。该技术也存在刺激颅周肌肉和周围神经，而导致线圈下方的头皮短暂不适的不良反应，设备价格较高也限制了其临床普及[18]。

3.2 tDCS

tDCS是另一种非侵入性神经调控技术，通过附在头皮上的电极对大脑特定区域施加微弱直流电，从而达到治疗疾病的目的。施加的电流通过改变神经元膜电位阈值影响神经元的兴奋性和可塑性，增加/减少皮质功能和突触连接强度。研究发现，tDCS对ADHD症状有一定的改善作用。抑制性控制障碍是青少年ADHD患者最主要的临床问题，可导致个体记忆、情绪调节和其他执行功能障碍。Negati等[19]研究表明，靶向左侧背外侧前额叶皮质的tDCS治疗可显著改善青少年ADHD患者的执行功能提高，经tDCS治疗后患者表现出更好的抑制控制、干扰控制、工作记忆和认知功能。Guimarães等[20]将tDCS阳极位于左侧背外侧前额叶皮质对应头皮区域、阴极位于右侧眶上区域，进行5次×30min/次、电流强度为2mA的治疗，结果显示其可显著改善ADHD患者的抑制控制能力。综上，tDCS可改善ADHD患者的抑制控制功能、提高工作记忆和认知功能。

tDCS是一种较安全的技术，其最常见的不良反应是电极下方皮肤的轻微短暂刺痛、瘙痒和发红[21]。迄今为止，tDCS与发育期大脑如何相互作用，其在儿童、青少年人群中应用的最佳刺激参数尚不明确，故临床应用需谨慎。

3.3 TNS

TNS是一种风险较小的非侵入性神经调控技术，可通过靶向前额皮肤下三叉神经系统施加低电压脉冲来发挥治疗疾病的作用，可用于睡眠期治疗。三叉神经与大脑有着广泛的神经联系，特别是对网状激活系统、脑干、丘脑、额叶和皮质区域及对多巴胺、去甲肾上腺素神经元的影响，上述均参与个体觉醒、注意力的调节，也与ADHD的发病机制有关[8,22]。

Mcgough等[23]对21例ADHD儿童进行为期8周的TNS干预研究，结果显示TNS可显著改善干扰刺激的反应时间并降低反应变异性，表明TNS可提高患者的选择性注意力和抑制性控制功能，改善唤醒和注意力水平；且TNS耐受性良好，不良反应较少。另有研究对62例ADHD儿童进行TNS治疗，结果显示TNS可使患儿的右额中叶和下额叶区域的活跃程度增加，改善其临床症状[24]。但后续需进行更多研究以确认TNS治疗ADHD的临床疗效，进一步明确最佳的适应症及TNS干预参数，深入了解其潜在作用机制。

4 小结和展望

ADHD的认知神经科学领域已经向转化神经科学研究，功能性神经成像数据已逐渐成为临床治疗的生物学标靶，神经调控技术应运而生。无创神经调控技术具有安全性好、不良反应小的优势，在ADHD儿童中已显现出一定的临床疗效，具有巨大的应用前景。然而，关于神经调控技术在ADHD儿童治疗中的效果评价研究数量仍较少，且研究设计的异质性较大。考虑到不同的神经调控技术在治疗ADHD儿童的最佳适应症、短期和长期疗效、最佳“剂量”、治疗疗程、不同治疗间的相互影响等均尚不清楚，需要设计严谨的临床研究以证实。在ADHD儿童治疗中，考虑到上述因素，有必要采取禁止饮酒、近期的颅脑创伤、感染、金属物品植入等预防措施。深入研究不同神经调控技术的脑功能调控机制研究，也将推动临床应用的快速进展。

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蒋春明，电子信箱：cm_jiang@126.com

（2023–03–18）

（2023–04–27）

R749.94

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.23.030