地西他滨联合CAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的效果观察

汪世花

（大理大学临床医学院，云南 楚雄 675000）

复发难治性急性髓系白血病（RR-AML，非M3型）是一种血液系统恶性疾病，是指急性髓系白血病（AML）治疗后出现复发与一些高危遗传学表现，最终难以治疗缓解的情况[1]。RR-AML 患者尤其是老年患者及反复化疗患者，白血病细胞化疗耐药率高，疾病缓解率低，且老年患者基础疾病较多，这是目前急性白血病临床治疗方面的难题。据相关资料显示，AML 的复发率较高，总体复发率为35% ～60%。RR-AML 的特点是骨髓中大量白血病细胞增殖累积，并影响造血功能，使患者出现出血、感染、贫血等一系列表现[2]。目前，临床多采用CAG 方案治疗AML，但该方案在治疗RR-AML 中的再次完全缓解率有限，患者的总生存率较低[3]。近年来随着去甲基药物的不断应用，RR-AML 的治疗也不再局限于CAG 方案。有学者研究发现，在CAG 方案治疗的基础上，加用去甲基化药物地西他滨能提高患者的疾病缓解率，且骨髓抑制、肝肾功能损害等副作用无明显增加，患者的总体预后改善明显[4]。地西他滨是特异性DNA 甲基化转移酶抑制剂，在肿瘤细胞分化及凋亡中有诱导作用，抗肿瘤效果佳。为进一步明确地西他滨联合CAG 方案治疗RR-AML 的可行性，现将大理大学第一附属医院血液科2019 年1 月至2023 年6 月收治的42 例RR-AML 患者纳为研究样本，针对上述课题展开研究，内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2023 年6 月大理大学第一附属医院血液科收治的42 例RR-AML 患者作为研究对象。纳入标准：（1）经遗传学、骨髓细胞形态学、分子生物学等检查证实RR-AML；（2）经CAG 方案治疗2 个疗程后病情无改善或治疗后复发；（3）已于知情同意书上署名；（4）研究和医院伦理要求相符。排除标准：（1）有感染性疾病或过敏体质者；（2）肝肾功能不全或心功能分级Ⅳ级者；（3）合并认知功能障碍或严重精神疾病者；（4）无法耐受化疗药物引起的副作用者。按照随机排列法将患者分为对照组和观察组，各21 例。对照组中男11 例，女10 例；年龄55 ～80 岁，平均（68.19±10.44）岁；急性白血病 分 型：6 例M1 型，3 例M2 型，2 例M5 型，10 例M6 型。观察组中男13 例，女8 例；年龄56 ～79 岁，平均（68.23±10.50）岁；急性白血病分型：5 例M1 型，4 例M2 型，1 例M5 型，11 例M6 型。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），有可比性。

1.2 方法

对照组采用CAG 方案治疗，即d1 ～3 每日静脉滴注20 mg 盐酸阿柔比星（深圳万乐药业有限公司生产；国药准字H10910092）；d1 ～14 每日静脉滴注25 mg 阿糖胞苷（浙江海正药业股份有限公司生产；国药准字H20054695），Q12h ；d1 ～14 每日皮下注射20 mg/m2重组人粒细胞集落刺激因子（厦门特宝生物工程股份有限公司生产；国药准字S20033047）。1 个疗程为4 周。观察组在CAG 方案治疗的基础上加用地西他滨治疗，即d1 ～5 每日静脉滴注20 mg/m2地西他滨（江苏奥赛康药业股份有限公司生产；国药准字H20130014）。1 个疗程为4 周。

1.3 疗效判定标准与观察指标

（1）比较两组的治疗效果[5]，评价标准为完全缓解、部分缓解、未缓解。治疗后骨髓内原始细胞≤5%，血红蛋白（Hb）≥100 g/L，血小板（PLT）计数≥100×109/L，中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L，且无髓外白血病表现为完全缓解；与治疗前比，治疗后骨髓内原始细胞减少不低于50%，其他标准同完全缓解为部分缓解；治疗后骨髓内原始细胞数量、PLT计数和中性粒细胞绝对值均未见明显变化，或骨髓内原始细胞比例升高为未缓解。总有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/ 总例数×100%。（2）比较两组治疗前后的血常规指标，抽取患者的3 mL 静脉血，通过全自动血液分析仪（ADVIA 2120i 型；Siemens Healthcare Diagnostics Inc）对WBC 计数、PLT 计数和Hb 水平进行检测。（3）比较两组治疗期间的不良反应发生率，不良反应包括WBC 减少、PLT 减少、感染、肝功能受损等。（4）比较两组的WBC、PLT减少恢复时间，即化疗后骨髓抑制所致WBC、PLT减少的恢复时间。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗效果的对比

观察组的临床总有效率为85.71%，显著高于对照组的52.38%（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组治疗效果的对比[例（%）]

2.2 两组治疗前后血常规指标的对比

治疗前，两组的PLT 计数、WBC 计数、Hb 水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组的PLT计数和Hb 水平均高于治疗前，WBC 计数均低于治疗前，且观察组三项指标的改善幅度均显著大于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后血常规指标的对比（± s）

表2 两组治疗前后血常规指标的对比（± s）

注：* 与本组治疗前相比，P ＜0.05。

99组别 PLT 计数（×10/L） WBC 计数（×10/L） Hb（g/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=21） 69.15±9.04 80.32±5.58* 8.60±1.53 5.83±1.04* 65.10±4.19 81.35±5.70*观察组（n=21） 69.18±9.05 87.16±5.64* 8.55±1.49 4.21±0.85* 65.08±4.15 88.59±5.68*t 值 0.011 3.951 0.107 5.527 0.016 4.123 P 值 0.992 ＜0.001 0.915 ＜0.001 0.988 ＜0.001

2.3 两组不良反应发生率的对比

治疗期间，两组PLT 减少、肝功能受损、感染、皮肤黏膜损伤、WBC 减少的发生率相比无统计学差异（P＞0.05）。详见表3。

表3 两组不良反应发生率的对比[例（%）]

2.4 两组WBC 和PLT 减少恢复时间的对比

两组的WBC、PLT 减少恢复时间相比无统计学差异（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组WBC 和PLT 减少恢复时间的对比（d，± s ）

表4 两组WBC 和PLT 减少恢复时间的对比（d，± s ）

组别 WBC 减少恢复时间 PLT 减少恢复时间对照组（n=21） 13.59±4.37 21.03±5.01观察组（n=21） 14.79±4.44 21.15±5.12 t 值 0.147 0.077 P 值 0.884 0.939

3 讨论

AML 是来源于髓系造血干细胞或祖细胞的恶性疾病，目前尚未完全明确其病因。有研究认为，AML的发生可能与细胞因素、环境因素、基因组变异因素等有关[6]。RR-AML 属于AML 的一种类型，具有治疗难度大、患者预后差等特点，需要及时进行有效的治疗。目前，临床多对RR-AML 患者开展联合化疗，而CAG 方案是最常用的化疗方案，该方案所用的药物有重组人粒细胞集落刺激因子、盐酸阿柔比星、阿糖胞苷。其中重组人粒细胞集落刺激因子具有防止中性粒细胞减少的作用，可有效预防因中性粒细胞缺乏所导致的发热、感染，提高治疗效果[7]。盐酸阿柔比星为蒽环类抗肿瘤药物，能对癌细胞生长进行抑制从而起到治疗作用，还能阻止癌细胞扩散、转移，避免肿瘤恶化。阿糖胞苷是对肿瘤细胞DNA 的合成进行阻断的一种化疗药物，能使肿瘤细胞的增殖、复制受到影响，从而降低肿瘤细胞的活性[8]。因此，CAG 方案可诱导肿瘤细胞凋亡与分化，有效杀伤肿瘤细胞。需要注意的是，RR-AML 病例中老年患者居多，这类患者多次反复化疗后会导致化疗方案改善病情的作用下降，并且部分患者出现耐受性，因此单一使用CAG方案难以获得理想疗效。地西他滨为脱氧核苷类似物，其抗肿瘤活性、体内细胞毒性均较高，能促使肿瘤细胞去甲基化，诱导肿瘤细胞凋亡[9]。

本研究结果显示，观察组的临床总有效率为85.71%，显著高于对照组的52.38%（P＜0.05）；治疗后，两组的PLT 计数和Hb 水平均高于治疗前，WBC 计数均低于治疗前，且观察组三项指标的改善幅度均显著大于对照组（P＜0.05）。这与袁林等[10]的研究结果基本一致。说明在治疗RR-AML 时，CAG 方案联合地西他滨的整体疗效优于单一CAG方案。原因分析为：（1）地西他滨的药理作用是对DNA 甲基化转移酶进行抑制，从而激活抑癌基因，提高机体的抗癌作用，并促使沉默基因表达恢复，诱导AML 细胞凋亡。此外，该药还能促进肿瘤细胞进入S 期，并于S 期将肿瘤细胞杀伤，同时联合CAG方案可起到协同作用，提高治疗效果[11]。（2）RRAML 对机体正常的造血功能有明显影响，可使WBC增多，Hb、PLT 减少，治疗期间通过对上述指标进行检测，有助于评估患者的治疗效果。地西他滨一般在磷酸化后进入DNA，促使肿瘤细胞脱甲基化，并恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能，使机体造血系统的功能得到改善，最终达到改善血液学指标的目的。（3）有学者研究发现，RR-AML 对机体免疫细胞的功能有严重影响，可导致机体抵抗力及免疫力降低。地西他滨能对DNA 甲基化转移酶起到抑制作用，从而激活细胞毒性T 细胞的作用，还可激活TRAIL 通路，促使肿瘤细胞凋亡，形成T 细胞协同因子，对免疫细胞功能进行调节，继而可提高机体的抗肿瘤能力。在不良反应发生率方面，本研究中两组比较无显著差异（P＞0.05）。提示联合使用地西他滨与CAG 方案不会导致不良反应增加，治疗的安全系数高。原因可能在于地西他滨联合CAG 方案治疗后，随着时间的推移，血浆药物浓度持续下降，加之药物清除率高，故体内蓄积的药物少，毒副作用较小。而在WBC 与PLT 减少恢复时间方面，两组比较结果相当，说明地西他滨不会增加骨髓抑制这一副作用，用药安全性高。

综上所述，RR-AML 患者采用地西他滨联合CAG 方案治疗效果确切，能改善WBC 计数、PLT 计数和Hb 水平，且不良反应少，安全性较高。