尿酸水平与老年缺血性脑卒中后症状性出血转化的相关性研究

蔡敏一，赵德强，于宏梅，汪蔚青

（上海中医药大学附属普陀医院，上海 200333）

急性缺血性脑卒中是全球最常见的死亡原因之一，也是长期残疾的主要原因[1]。出血转化是急性缺血性脑卒中后常见的一种并发症，主要指患者梗死病灶和( 或) 周围组织继发性出血，在急性缺血性脑卒中并发症中约占10% ～40%[2]。血清尿酸(UA) 源于嘌呤核苷酸的代谢分解。研究表明，UA 是一种内源性循环抗氧化剂。研究支持高尿酸血症可能是心脑血管疾病，特别是缺血性脑卒中不良预后的独立影响因素这一观点[3-4]。有研究指出，急性缺血性脑卒中患者经血管内治疗后血清UA 水平升高与症状性颅内出血独立相关[5]。也有研究认为在急性缺血性脑卒中患者群体中，较高的血清UA 与较低的出血转化风险独立相关[6]。目前，关于UA 对缺血性脑卒中后出血转化的作用尚无统一定论。本研究旨在探讨UA 与老年急性缺血性脑卒中后症状性出血转化的相关性。

1 研究方法

1.1 研究人群

回顾性连续收集2021 年1 月1 日至2021 年12月31 日在上海中医药大学附属普陀医院干部科就诊的老年急性缺血性脑卒中患者302 例，其中男性186例，女性116 例。纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）急性缺血性脑卒中诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]；（3）患者或其亲属知情同意参与研究。排除标准：（1）入院时合并脑出血者；（2）行溶栓或血管内治疗；（3）有严重的脏器疾病、肿瘤等病史；（4）合并有严重的精神疾病。本研究符合医学伦理学标准。

1.2 方法

收集研究对象的一般资料，包括年龄、性别、高血压、高血脂、糖尿病、入院前有无抗凝药物服用史、卒中史、冠心病史，入院时或入院后次日清晨检测患者的血清UA、血小板计数、血糖、血压水平。患者入院时或入院后次日清晨抽取静脉血3 mL, 3000 r/min离心10 min, 分离血清。采用循环酶法测定血清UA 浓度。出血转化(hemorrhagic transformation, HT) 是指急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)后梗死区内出现继发性出血的现象。症状性出血转化(symptom hemorrhagic transformation, sHT) 是指有临床症状加重的出血转化，判定标准为新增颅内出血致使NIHSS 评分较入院时增加4 分以上[7]。将患者根据住院期间有无sHT 发生分为非sHT 组283 例、sHT 组19 例，根据UA 最佳截断值分为高UA 组(UA ≥315.65 μmol/L)和低UA 组(UA ＜315.65 μmol/L)。

1.3 统计分析

采用SPSS 26.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均值± 标准差（±s）表示，两组间连续变量差异采用独立样本t检验。计数资料采用例（%）表示，使用卡方检验分析组间差异，必要时使用Fishers 精确度检验。采用logistic 回归分析急性缺血性脑卒中sHT 的影响因素。采用ROC 曲线分析UA 对急性缺血性脑卒中sHT 的预测价值，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 非sHT 组和sHT 组一般临床资料对比

经比较发现，sHT 组有入院前抗凝药物服用史者的占比、NIHSS 评分、UA 水平均高于非sHT 组（P＜0.05）；两组的性别、年龄、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、卒中史、冠心病史、血小板计数、血糖、血压对比，无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 非sHT 组和sHT 组一般临床资料对比

2.2 高UA 组与低UA 组一般临床资料对比

高UA 组男性占比、有高血压史者占比、有高脂血症史者占比、发生sHT 者占比显著高于低UA 组（P＜0.05），见表2。

表2 高UA 组与低UA 组一般临床资料对比

2.3 logistic 回归分析老年急性缺血性脑卒中sHT的影响因素

logistic 回归分析显示，在调整混杂因素后，NIHSS 评分、UA 仍与老年急性缺血性脑卒中sHT 独立相关(P＜0.05)，见表3。

表3 logistic 回归分析急性缺血性脑卒中患者sHT 的影响因素

2.4 UA 对老年急性缺血性脑卒中sHT 的预测价值

ROC 曲线（见图1）提示UA 预测老年急性缺血性脑卒中sHT 曲线下面积为0.661(95% CI 0.551-0.71,P=0.019), 敏感度为84.2%，特异度为45.9%，约登指数提示最佳临界值为315.65。

图1 UA 对急性缺血性脑卒中sHT 的预测价值

3 讨论

在本研究中， 老年急性缺血性脑卒中患者中有6.3% 在住院期间发生sHT。sHT 组患者的UA 水平明显高于非sHT 组。多因素logistic 回归分析显示，在调整潜在混杂因素后，UA 是老年急性缺血性脑卒中患者sHT 的独立危险生物标志物。

出血转化是缺血性脑卒中后的常见后遗症，也是引起患者病情恶化的原因之一。有多种机制可以引起出血转化，多种炎症因子和氧化应激产物穿过血脑屏障进入颅内可造成颅内高炎性状态和高氧化应激，进而增加出血转化的风险。然而，UA 诱导sHT 的机制仍不完全清楚,UA 已被证明是导致内皮功能障碍的原因，其中活性氧的产生起着重要作用。高浓度UA 诱导的线粒体氧自由基生成增加是由线粒体钙超载引发的，最终导致内皮功能障碍[8]。UA 已被证明可以通过激活转化生长因子β1和NADPH 氧化酶来刺激ROS 的产生[9]。UA 水平的增加可能是黄嘌呤氧化酶活性上调的一个反映指标，黄嘌呤氧化酶是人体中一个强大的氧自由基生成系统[10]。活性氧(ROS) 积累的增加会促进代谢和功能损害，炎症激活[11]。过氧化氢是炎性血红素过氧化物酶氧化UA 的产物。UA 可能会影响细胞功能，并具有促氧化和促炎作用[12]。

UA 常常被认为是天然抗氧化剂，其由嘌呤代谢而来，可以清除人体内约2/3 的自由基[13]。关于UA对缺血性脑卒中的作用尚无统一定论。既往的研究认为UA 对缺血性脑卒中具有保护作用，急性缺血性脑卒中预后良好的患者具有更高的UA 水平[14]。UA 是否为缺血性脑卒中出血转化的危险因素颇具争议，以往研究得出UA 水平升高对缺血性脑卒中溶栓后出血转化具有保护作用[15-16]。一项临床研究发现急性原发性缺血性脑卒中患者入院时UA 水平与神经功能缺损程度之间存在非线性关系，当UA ＜372 μmol/L 时，与急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损程度呈负相关，而当UA ≥372 μmol/L 时，UA 的保护作用消失[17]。但是，汤也[18]的研究证实UA 可能是缺血性脑卒中非再通治疗患者的独立危险因素之一。

综上，较高的NIHSS 评分和UA 水平是老年急性缺血性脑卒中患者sHT 的独立危险因素；高血压与sHT 相关。本研究存在一定的局限性，回顾性收集单中心数据难以避免选择性偏倚，且缺乏对血清UA 动态水平变化的监测。后续可纳入多个卒中中心，增加样本量，减少选择性偏倚，动态监测血清UA 水平变化，以进一步验证上述结论。