基于FAERS 数据库对拉罗替尼药品不良事件信号的挖掘与分析

杨琤琤，陈慧慧，张晶敏

拉罗替尼是一种神经营养酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）的选择性抑制剂，可用于治疗携带NTRK基因融合的实体肿瘤［1］。拉罗替尼于2018 年11 月26 日获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市。2022 年4 月13 日该药在我国上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成人和儿童局部晚期或转移性实体瘤，对携带NTRK基因融合突变的肿瘤均有效［2-3］。药品说明书中拉罗替尼的不良反应主要是疲劳、恶心、头晕、呕吐、咳嗽、氨基转移酶升高、便秘和腹泻等［1］。该药品在我国基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，其安全性和有效性尚待上市后进一步确证。作为我国新上市的药品，其在我国上市后的安全性数据较少，药品安全性的现状仍有待进一步挖掘与探索。本研究基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）数据库对拉罗替尼相关不良事件（adverse event，AE）进行数据挖掘，分析患者的药物使用情况和AE 记录，探索真实世界应用拉罗替尼的安全性数据，为临床医生安全应用拉罗替尼提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“larotrectinib”“Vitrakvi”为检索词，收集FAERS 数据库（https：//open.fda.gov/）2019年第1 季度～2022 年第4 季度的拉罗替尼相关AE 报告，将美国信息互换标准代码（American standard code for information interchange，ASCII）数据包导入SAS，参考FDA 的建议进行数据清洗，即依据人口统计和管理信息（DEMO）表中案例编号（CASEID）、FDA 收到报告日期（FDA_DT）和唯一主标识码（PRIMARYID）作为关键指标来删除重复记录。当CASEID 相同时选择最新的FDA_DT，当CASEID 和FDA_DT 相同时选择更大值的PRIMARYID。同时删除了每个季度FDA发布的错误报告，最大限度地保证了报告的准确性。

1.2 数据处理

采用监管活动医学词典26.0（Medical Dictionary for Regulatory Activities 26.0，MedDRA v26.0，https：//tools.meddra.org/wbb）中的优选术语（preferred term，PT）和系统器官分类（system organ class，SOC）对收集到的拉罗替尼相关AE 报告进行标准化。

1.3 信号检测方法

从AE 报告中提取患者性别、年龄、拉罗替尼使用情况、AE 发生结局、报告者情况等信息进行描述性统计。采用报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法挖掘拉罗替尼AE 风险信号［4-5］，基于比值失衡测量法四格表（表1）和公式（1）进行计算，其中a 表示目标药品目标AE 报告例数，b表示目标药物其他AE 报告例数，c 表示其他药物目标AE 报告例数，d 表示其他药物其他AE 报告例数；基于公式（2）计算ROR 的95%置信区间（confidence interval，CI）。

表1 基于比例失衡测量法四格表 例

参考既往研究［6-7］，本研究将AE 报告例数≥3 例、ROR 的95%CI下限＞1 作为阳性信号生成条件，满足上述条件提示药品与目标AE 具有统计学关联。ROR 值越大，AE 信号越强，说明目标药品与目标AE 之间的统计学关联越强［8］。每个PT 均根据MedDRA v26.0 注明其对应的SOC，将二者合并后删除重复PT，根据最终获得的PT 分析拉罗替尼相关AE 累及SOC 以及AE 信号强度，并对照药品说明书筛选未记载的新的不良反应风险信号。

2 结果

2.1 AE 报告的基本情况

2019 年第1 季度～2022 年第4 季度 FAERS共收到AE 报告6 322 279 例（去重后数据）。经过筛选，以拉罗替尼为首要怀疑药品的AE 报告共有479 例，其中以女性患者居多；各年龄段均有病例分布，排除年龄不详的病例，平均年龄（51.43±21.65）岁；不同年龄段中报告例数以成人（18～64 岁）报告居多（124 例，25.89%）；报告年份中，2021 年报告数最多；报告国家中，以美国报道居多（290 例，60.54%），我国报告例数为9 例；报告者身份中，专业人士（如医师、药师、专业健康人员、其他健康专家）占比较多（357 例，74.53%）；AE 结局中，严重AE 的发生率达33.61%，包括死亡、危及生命、残疾、住院或住院时间延长（表2）。

表2 拉罗替尼AE 报告的基本信息 n=479

2.2 信号挖掘结果

479 例AE 报告涉及472 个PT，累及21 个SOC。采用 ROR 法进行计算，获得38 个阳性信号PT，累及14 个SOC（表3 和表4）。其中，信号强度较高的前3 位SOC 为肝胆系统疾病（ROR=2.73，95%CI=1.86～4.00）、各类神经系统疾病（ROR=2.21，95%CI=1.89～2.58）、血液及淋巴系统疾病（ROR=1.39，95%CI=0.96～2.02）（表3）。

表3 ROR 法检测出阳性信号的拉罗替尼累及SOC 的AE 报告数及信号强度（以AE 信号强度由高到低排序）

表4 ROR 法检测出阳性信号的拉罗替尼涉及PT 的AE 报告数和信号强度（以AE 信号强度由高到低排序）

我国药品说明书中未提及的新的不良反应的PT 为耐药、肾功能损害、戒断综合征、细胞死亡、胆汁淤积、血胆红素升高和多器官功能不全综合征，其中涉及耐药、肾功能损害、戒断综合征的AE 报告共有22 例，在新的不良反应PT 中占64.7%；累及SOC 为5 个，包括全身性疾病及给药部位各种反应、肾脏及泌尿系统疾病、代谢及营养类疾病、肝胆系统疾病和各类检查。按AE 信号强度排序，居前10 位的PT 为偏侧感觉缺失、细胞死亡、耐药、周围神经病、肝功能异常、皮肤敏感、血碱性磷酸酶升高、肝酶升高、胆汁淤积和肝细胞损伤，累及SOC 包括各类神经系统疾病、代谢及营养类疾病、各类检查、全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病和肝胆系统疾病。信号强度排名前10 位的PT 中，新的不良反应的PT 有3 个，分别为细胞死亡（ROR=72.81，95%CI=23.39～226.66）、耐 药（ROR=12.58，95%CI=6.27～25.21）、胆汁淤积（ROR=8.12，95%CI=2.62～25.23），累及SOC 共3 个，分别为代谢及营养类疾病、全身性疾病及给药部位各种反应和肝胆系统疾病（表4）。

3 讨论

本研究基于FAERS 数据库共筛选到以拉罗替尼为首要怀疑药品的AE 报告479 例，在治疗结局中，严重AE 结局的发生率达33.61%。根据以往研究［9-10］，大多数患者对拉罗替尼耐受性较好，只有部分患者需要减少剂量以降低AE 的发生风险。目前已知的拉罗替尼相关严重AE 包括贫血、天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）和丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）水平升高、体重增加和中性粒细胞计数减少。目前FAERS 数据库报告例数有限，严重AE 结局与拉罗替尼的使用相关性还需进一步证实。采用 ROR 法进行计算，共挖掘到38 个阳性信号PT，累及14 个SOC。主要累及SOC 包括各类神经系统疾病、代谢及营养类疾病、各类检查、全身性疾病及给药部位各种反应、皮肤及皮下组织类疾病和肝胆系统疾病；在SOC 中，肝胆系统疾病的信号强度（ROR=2.73，95%CI=1.86～4.00）是最高的，其次为各类神经系统疾病（ROR=2.21，95%CI=1.89～2.58）；各类神经系统疾病的报告数较多（184 例，38.41%），肝胆系统疾病的报告数较少（27 例，5.64%），提取到的系统风险信号与我国说明书记载是一致的。值得注意的是，根据信号挖掘结果，38 个阳性信号PT 中，信号强度前10 位分别为偏侧感觉缺失、细胞死亡、耐药、周围神经病、肝功能异常、皮肤敏感、血碱性磷酸酶升高、肝酶升高、胆汁淤积和肝细胞损伤，其中3 个为新的不良反应，即细胞死亡（ROR=72.81，95%CI=23.39～226.66）、耐药（ROR=12.58，95%CI=6.27～25.21）、胆汁淤积（ROR=8.12，95%CI=2.62～25.23）。风险信号较强的AE 可能在一定程度上影响药品的治疗过程，因此拉罗替尼AE 的发生仍需进一步的探讨。

原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）蛋白TRKA、TRKB、TRKC 通常在神经组织中表达［9］，分别由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因编码，其相关信号通路在神经元的发育和分化中具有重要作用。TRK 蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK 受体二聚体化、磷酸化，NTRK1、NTRK2、NTRK3基因发生融合可导致TRKA、TRKB、TRKC 受体结构激活，这种融合突变导致的激活是多数肿瘤的致癌因素。拉罗替尼是NTRK基因的抑制剂，可抑制TRK 蛋白的表达，进而影响相关信号通路，这种影响可能导致头晕、体重增加、步态不稳、味觉障碍等不良反应［10-11］。本研究中，各类神经系统疾病的信号强度较高，且报告例数较多，这可能与拉罗替尼抑制NTRK基因，进而抑制TRK 蛋白表达的药理作用机制有关。

拉罗替尼主要由CYP3A4 酶代谢，该药动学特点可能是导致其肝脏系统不良反应的原因。轻度（Child-Pugh A 级）、中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损害患者的拉罗替尼暴露可分别使血药浓度增加至健康人群的1.3、2倍和3.2 倍；对于中度至重度肝损害患者，拉罗替尼的起始剂量应降低50%。拉罗替尼最常见（频率≥20%）的不良反应为AST 升高、ALT 升高等，这也是与拉罗替尼相关的最常见的较严重的AE 之一［12］。有文献报道［13］，患者一般在用药前3 个月出现AST 或ALT 升高，有部分使用拉罗替尼的患者因AST 升高（4%）和ALT 升高（6%）而调整了剂量，这与本研究结果一致。另外，本研究结果显示，肝胆系统疾病信号中的胆汁淤积、血胆红素的指标升高是我国药品说明书中未记录的AE，提示在临床使用拉罗替尼过程中，除了肝酶情况，其他的肝功能检查指标也应给予重视。

在一篇关于新药拉罗替尼的文献中提到，长期应用该药的安全性仍未知，肿瘤可能对其产生耐药［14］。根据本研究结果，耐药是所有新发现PT 中信号强度较强的，通过分析这部分患者的相关信息发现，耐药诱导时间最短28 天，最长665 天，因数据挖掘中发生耐药的报告数仅8 个，且多数未记录AE开始时间，因此耐药诱导时间的分析仍需要更多的数据支持。本研究通过对FAERS 数据库拉罗替尼AE 信号的数据挖掘和分析，还发现肾功能损害、戒断综合征等新的不良反应。根据拉罗替尼的药动学特点（即39%在尿液中被排泄，其中20%以原型排泄［13］），应用该药品可能影响患者肾功能，同时肾功能的改变可能影响血药浓度，因此在应用该药品时应关注肾功能相关指标，如尿常规、肾小球滤过率等，但这还需要进一步开展前瞻性临床研究以确定其相关性。拉罗替尼发生的其他不良反应，如细胞死亡、多发性骨折、器官衰竭等均可导致较严重的后果，在用药过程中也需要提高重视。

本研究受限于FAERS 数据库，可能存在种族偏倚的情况。但拉罗替尼导致的多数常见AE 与其作用机制及药动学特点相关，因此本研究结果对于指导我国患者应用该药仍具有参考意义。拉罗替尼在我国上市时间短，相关AE 报道较少，挖掘该药可能导致的AE 有利于保障患者安全用药，同时我国人群的真实世界研究还需要持续关注，在临床用药过程中应进一步提高不良反应上报意识，保障临床安全合理用药。