吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙对系统性红斑狼疮患者免疫功能、β-抑制蛋白质1 水平及临床疗效的影响

李庆娜，王晓寒，董卫红

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫性疾病，通常会累及全身多个脏器。SLE 患者会出现皮疹、发热、淋巴结肿大等症状，若不能及时有效地治疗还可能引起肾脏等重要器官衰竭，严重影响患者的生命健康［1］。SLE 的发病机制尚不明确，但相关研究普遍认为其与T 淋巴细胞数量减少、B 淋巴细胞过度增殖有关［2］。目前，临床主要采用糖皮质激素治疗SLE，但单独使用糖皮质激素产生的药品不良反应较多，且易复发，因此临床治疗时往往给予免疫抑制剂联合治疗［3］。甲泼尼龙属于糖皮质激素药物，在治疗自身免疫性疾病方面具有较好的治疗效果，可抑制炎症因子释放，进而发挥抗炎作用［4］。吗替麦考酚酯为治疗SLE 常用的免疫抑制剂，其水解后可变为霉酚酸，具有较强的免疫调节和抗炎作用，且对肝、肾损伤较小，目前已成为临床治疗SLE 的一线药物［5］。研究显示［6-8］，甲泼尼龙或吗替麦考酚酯治疗SLE 均可缓解患者的临床症状，但因该病发病机制较为复杂，单独使用某一种药物的治疗效果不理想，故临床常联合甲泼尼龙、吗替麦考酚酯治疗，以提高患者的临床疗效及抑制SLE进展。β抑制蛋白1（β-arrestin1）是一种可溶性蛋白质，可介导G 蛋白偶联受体（G-proteincoupled receptor，GPCR）的内吞、脱敏及运输，参与SLE 的发生及进展［9］。SLE 可导致免疫功能异常、内皮细胞损伤，致使β-arrestin1 释放入血，β-arrestin1 的水平可反映疾病活动程度，故监测血清β-arrestin1 水平对于评价SLE 活动程度及临床疗效具有积极作用［10］。目前，临床尚缺乏甲泼尼龙联合吗替麦考酚酯治疗对SLE 患者免疫功能及β-arrestin1 水平影响的相关报道。基于此，本研究通过给予SLE 患者吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙治疗，评价其对患者免疫功能及β-arrestin1 水平的影响，并探讨其临床疗效，以期为临床治疗SLE 提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年4 月～2022 年7 月期间某院收治的74 例SLE 患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组37 例。观察组：男性10 例，女性27 例；年龄22～56 岁，平均年龄（32.42±5.67）岁；病程5～11 个月，平均病程（8.45±1.28）个月。对照组：男性11 例，女性26 例；年龄23～55 岁，平均年龄（32.79±6.13）岁；病程6～12 个月，平均病程（8.87±1.34）个月。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（伦理批号2020-03-098），所有患者均知情并签署知情同意书。

纳入标准：①参考《 2019 年欧洲抗风湿病联盟更新系统性红斑狼疮管理指南》［11］中SLE 相关诊断标准确诊为SLE 者。②入组前2 个月未使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗者。③年龄22～56 岁者。

排除标准：①存在恶性肿瘤者。②对本研究所用药物过敏者。③处于妊娠期或哺乳期者。④心、肝、肾功能损伤或患有其他严重疾病者。

1.2 治疗方法

对照组给予甲泼尼龙片（Pfizer Italia Srl，注册证号H20150245，规格4mg）治疗，初始剂量为24mg/次，qd，治疗4 周后酌情减少剂量，维持4～8mg/d，共治疗12 周。观察组在对照组基础上口服吗替麦考酚酯分散片（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20052083，规格0.25g）0.5g/次，bid，共治疗12 周。

1.3 观察指标

（1）免疫功能。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3ml，使用TDL-6M 台式低速冷冻离心机（四川蜀科仪器有限公司，r=10cm），以3000r/min（4℃）离心10min，取血清。采用免疫比浊法检测两组患者血清IgA、IgG、IgM、补体C3 和补体C4 水平。

（2）血常规指标。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3ml，使用TDL-6M 台式低速冷冻离心机，以3000r/min（4 ℃）离心10min，取血清。采用博科BK-1200 全自动生化分析仪（山东博科生物产业有限公司）检测两组患者血清白细胞计数（white blood cell count，WBC）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板计数（platelet count，PLT）。

（3）肾功能指标。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3ml，使用TDL-6M 台式低速冷冻离心机，以3000r/min（4℃）离心10min，取血清。采用免疫荧光法测定两组患者血清白蛋白水平；采用博科 BK-1200 全自动生化分析仪（山东博科生物产业有限公司）检测两组患者血清血肌酐水平。收集患者24h 尿液标本，采用TD-4N 台式低速多管架尿沉渣分离离心机（濮阳市沪康医疗设备有限公司）检测两组患者24h 尿蛋白。

（4）血清β-arrestin1 水平：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血3ml，使用TDL-6M 台式低速冷冻离心机，以3000r/min（4℃）离心10min，取血清。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测两组患者血清β-arrestin1 水平。β-arrestin1 试剂盒购自上海将来实业股份有限公司。

（5）临床疗效。分别于治疗前后采用系统性红斑狼疮疾病活动指数（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）评分表对患者疾病活动度进行评分，根据SLEDAI 评分减分率及症状改善情况评估患者的临床疗效：①显效：SLEDAI评分减分率≥70%，症状有明显改善且病情好转。②有效：50%≤SLEDAI 评分减分率≤69%，症状有所缓解。③无效：SLEDAI 评分减分率＜50%，症状未得到缓解甚至加重。总有效率（%）=（显效+有效）病例数/每组总病例数×100%［12］。

（6）不良反应发生情况：观察并记录两组患者治疗过程中恶心呕吐、头晕、疱疹等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0 软件分析处理数据。计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料以±s表示，采用t检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者免疫功能比较

治疗前，两组患者补体和免疫球蛋白水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者补体C3 和补体C4 水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）（表1）。两组患者IgG、IgA、IgM 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表1 治疗前后两组患者补体水平比较 n=37，±s，g/L

表1 治疗前后两组患者补体水平比较 n=37，±s，g/L

与同组治疗前比较，a：P﹤0.05；与对照组比较，b：P﹤0.05。下同

补体C3补体C4治疗前治疗后治疗前治疗后对照组0.34±0.070.63±0.16a0.16±0.040.25±0.06a观察组0.32±0.050.79±0.21ab0.17±0.050.38±0.08ab t 值1.4143.6960.9507.908 P 值0.162＜0.0010.345＜0.001组别

表2 治疗前后两组患者免疫球蛋白水平比较 n=37，±s，g/L

表2 治疗前后两组患者免疫球蛋白水平比较 n=37，±s，g/L

IgG：免疫球蛋白G；IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M

IgGIgAIgM治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组20.24±4.1215.62±3.54a3.66±0.963.18±0.84a2.64±0.622.14±0.53a观察组19.35±3.89 13.33±3.22ab3.57±0.872.54±0.75ab2.75±0.561.76±0.48ab t 值0.9552.9110.4233.4570.8013.233 P 值0.3430.0050.6740.0010.4260.002组别

2.2 治疗前后两组患者血常规指标比较

治疗前，两组患者WBC、ESR、Hb、PLT 水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者WBC、Hb、PLT 水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；两组患者ESR 均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后两组患者血常规指标比较 n=37，±s

表3 治疗前后两组患者血常规指标比较 n=37，±s

WBC：白细胞计数；ESR：红细胞沉降率；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数

WBC（×109/L）ESR（mm/h）Hb（g/L）PLT（×109/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3.25±0.21组别3.95±1.04a 50.48±10.63 26.03±4.86a 105.58±8.84 122.34±9.46a 83.42±11.57 175.98±16.63a观察组3.23±0.19 194.35±18.75ab t 值0.4302.7980.4005.0890.4566.3910.2044.459 P 值0.6690.0070.690＜0.0010.650＜0.0010.839＜0.001 4.67±1.17ab 51.51±11.59 20.79±3.95ab 104.65±8.72 137.48±10.87ab 82.88±11.25

2.3 治疗前后两组患者肾功能指标比较

治疗前，两组患者血清白蛋白、血肌酐及24h尿蛋白水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清白蛋白水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；两组患者血清血肌酐和24h 尿蛋白水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 治疗前后两组患者肾功能指标比较 n=37，±s

表4 治疗前后两组患者肾功能指标比较 n=37，±s

血清白蛋白（g/L）血肌酐（μmol/L）24h 尿蛋白（g/24h）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组21.11±3.0229.46±4.21a64.36±16.4556.88±13.12a0.37±0.120.19±0.05a观察组21.58±2.8734.55±4.79ab65.23±15.54 49.42±12.36ab0.38±0.130.16±0.04ab t 值0.6864.8550.2332.5170.3442.850 P 值0.495＜0.0010.8160.0140.7320.006组别

2.4 治疗前后两组患者SLEDAI 评分和β-arrestin1 水平比较

治疗前，两组患者SLEDAI 评分和β-arrestin1水平比较均无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者SLEDAI 评分和β-arrestin1 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 治疗前后两组患者SLEDAI 评分和β-arrestin1 水平比较 n=37，±s

表5 治疗前后两组患者SLEDAI 评分和β-arrestin1 水平比较 n=37，±s

SLEDAI：系统性红斑狼疮活动指数；β-arrestin1：β-抑制蛋白质1

SLEDAI 评分β-arrestin1（ng/L）治疗前治疗后治疗前治疗后对照组10.14±2.737.64±1.38a0.56±0.120.37±0.08a观察组9.28±2.875.49±1.22ab0.58±0.110.24±0.05ab t 值1.3217.1000.7478.382 P 值0.191＜0.0010.457＜0.001组别

2.5 两组患者临床疗效比较

观察组患者治疗总有效率（91.89%）高于对照组（72.97%，P＜0.05）（表6）。

表6 两组患者临床疗效比较 n=37，n（%）

2.6 不良反应发生情况

两组患者治疗过程中均未发生严重的不良反应，且症状较轻。两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表7）。

表7 两组患者不良反应发生情况比较 n=37，n（%）

3 讨论

SLE 为多因素诱发的自身免疫性疾病，由于内分泌异常、免疫功能障碍、遗传因素、环境因素等各种因素的相互影响，导致发生针对自身抗原的免疫反应，从而引起患者免疫功能紊乱［13］。由于免疫功能紊乱，SLE 患者体内会产生大量免疫球蛋白，这些自身抗体与相关抗原形成的免疫复合物会逐渐沉积在血管、肾小球等部位，因此有可能引发血管炎以及肾脏疾病，严重危及患者的生命健康［14-15］。糖皮质激素类药物是临床治疗SLE 的主要药物，其具有强大的抗炎作用，可降低机体炎症水平，起到缓解病情的治疗效果。甲泼尼龙为重要的糖皮质激素类药物，可作用于T 淋巴细胞和G0 期细胞，减少组胺类物质的释放，降低毛细血管的通透性，进而减轻炎症反应［16-17］。此外，甲泼尼龙也可调节免疫反应，降低T 细胞活性，并减少免疫活性细胞增殖，从而减轻炎症反应和血管损伤［18］。但由于SLE 患者补体C3、补体C4 水平降低，免疫功能显著下降，因此单独使用甲泼尼龙难以达到有效调节SLE 患者免疫功能、改善临床症状的目的。此外，长期服用甲泼尼龙产生的药品不良反应较多，易出现肠胃不适、高血糖等症状，且停药后易复发［19］。因此，联合用药治疗SLE 已成为临床探索的重点内容。

吗替麦考酚酯为新型免疫抑制剂类药物，在人体内会水解为霉酚酸，发挥抗T 淋巴细胞、B 淋巴细胞增殖的作用，负向调节免疫复合物的生成，降低机体炎症水平并改善血小板减少，有利于缓解SLE 患者的病情［20-21］。此外，吗替麦考酚酯可抑制内皮细胞、血管平滑肌细胞增殖以及结缔组织的合成，延缓肾小球硬化，降低肾脏受损程度，有利于防止肾脏纤维化［22］。本研究联合吗替麦考酚酯、甲泼尼龙治疗SLE，结果显示，观察组患者治疗总有效率（91.89%）高于对照组（72.97%，P＜0.05），且两组患者不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙治疗SLE 可有效提高患者的临床疗效，且未增加不良反应的发生风险。

研究证明［23］，免疫复合物诱发的变态反应可激活SLE 患者的补体系统，消耗大量补体C3 和补体C4，致使其血清水平降低，难以有效清除凋亡细胞及免疫复合物，从而推动SLE 进展。本研究结果显示，经治疗后，两组患者补体C3 和补体C4 水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；两组患者IgG、IgA、IgM 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙可显著改善患者的免疫功能，这可能与甲泼尼龙的抗炎作用有关，也可能与吗替麦考酚酯可抑制B 淋巴细胞、T 淋巴细胞的增殖，减少自身Ig 抗体产生，提高补体水平，进而改善SLE患者的免疫功能有关［24］。

SLE 可导致自身免疫性溶血性贫血、骨髓造血功能抑制及肾功能损伤，从而导致WBC、Hb、PLT 水平降低；SLE 还可生成炎症因子，促进红细胞沉降，致使ESR 升高，因此SLE 患者WBC、Hb、PLT 水平降低及ESR 升高预示着疾病活动性增强［25］。本研究中，治疗后两组患者WBC、Hb、PLT 水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；两组患者ESR 均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙可有效促进患者血常规指标恢复，这可能与两者联用能抑制免疫激活、缓解炎症反应及降低SLE 活动度有关。血清白蛋白、血肌酐及24h 尿蛋白是衡量患者肾功能的重要指标，肾功能异常会导致血清白蛋白水平降低，血肌酐和24h 尿蛋白水平升高［26］。本研究观察了吗替麦考酚酯及甲泼尼龙对患者肾功能的影响，结果显示，治疗后两组患者血清白蛋白水平均升高（P＜0.05），且观察组高于对照组（P＜0.05）；血肌酐和24h 尿蛋白水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示两组患者肾功能均有明显改善，且观察组优于对照组。这与祝传宾等［27］的研究结果相符，提示吗替麦考酚酯联用甲泼尼龙不会增加患者的肾脏负担，安全性较高。

β-arrestin1 为细胞内支架蛋白，对GPCR 具有负向调控作用，可通过调控多种细胞内信号通路参与细胞增殖、免疫应答等过程［28］，在SLE 患者血清中呈高表达，可反应疾病活动度［10］。SLEDAI是反映SLE 活动度的重要指标，其评分越高，说明SLE 活动度越高，病情越严重［29］。本研究中，治疗后两组患者SLEDAI 评分和血清β-arrestin1 水平均降低（P＜0.05），且观察组低于对照组（P＜0.05），提示吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙可有效降低SLE 患者的疾病活动度，改善患者的临床症状。然而，本研究仍存在一定的局限性，如纳入样本量较少且为单中心研究，随访时间短，其研究结果可能存在一定偏倚，未来将继续开展大样本、多中心的研究，以证实吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙治疗SLE 的有效性及安全性。

综上所述，与单用甲泼尼龙相比，吗替麦考酚酯联合甲泼尼龙治疗可显著改善SLE 患者的免疫功能和肾功能，降低SLE 活动度，且未增加不良反应的发生风险。