依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗对老年急性脑梗死伴颈动脉狭窄患者血液流变学和血脂水平的影响

秦晋辉，程相杰，朱星阳，王晓丽，宋元贞，胡义平，张青，赵茜

脑梗死是临床常见的脑血管疾病，是由于脑血管阻塞引起的局部脑组织缺血和缺氧，导致神经功能损害和神经元死亡［1-3］。相关调查研究显示［4-5］，全球每年约有1200 万新发脑梗死患者，其致残率达30%～50%，是导致严重残疾和死亡的主要原因之一。相关研究证实［6］，血脂异常导致颈动脉狭窄是脑梗死的重要发病机制。因此，寻找有效的治疗方法以改善老年急性脑梗死伴颈动脉狭窄患者的预后具有重要的临床意义。依达拉奉右莰醇是一种具有抗氧化和抗炎作用的药物，被广泛应用于急性脑梗死的治疗［7］。阿托伐他汀是一种常用的调血脂药物，能有效地调节血脂水平并减少动脉粥样硬化的风险［8］。目前，依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀对老年急性脑梗死伴颈动脉狭窄患者血脂和相关血清标志物的影响的研究报道较少。基于此，本研究对比了依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗老年急性脑梗死伴颈动脉狭窄患者血液流变学、血脂指标及血清脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoproteinassociated phospholipase A2，LP-PLA2）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）等差异，以期为临床应用提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年3 月～2023 年4 月某院收治的急性脑梗死伴颈动脉狭窄老年患者80 例作为研究对象。采用住院号奇偶数法分为对照组（39 例）和观察组（41 例）。对照组在常规对症治疗基础上给予阿托伐他汀治疗，观察组于对照组基础上给予依达拉奉右莰醇治疗。对照组：男性22 例，女性17 例；年龄61～82 岁，平均年龄（68.52±3.47）岁；合并症：高血压24 例，糖尿病23 例；梗死范围4～7cm3，平均梗死范围（5.28±1.16）cm3；颈动脉狭窄程度：轻度狭窄16 例，中度狭窄14 例，重度狭窄9 例（颈动脉狭窄分级：①轻度狭窄：管腔狭窄50%以下，管径变小，形成局部斑块，峰值收缩期血流速度＜125cm/s。② 中度狭窄：管腔狭窄为50%～69%，峰值收缩期血流速度为125～230cm/s，狭窄处血流加速。③重度狭窄：管腔狭窄为70%～99%，峰值收缩期血流速度＞230cm/s 或者仅少量血流通过，狭窄处血流进一步加快。④完全闭塞：没有血流通过，血流信号消失）。观察组：男性18 例，女性23 例；年龄63～80 岁，平均年龄（68.45±3.52）岁；合并症：高血压26 例，糖尿病24 例；梗死范围3～7cm3，平均梗死范围（5.33±1.14）cm3；颈动脉狭窄程度：轻度狭窄18 例，中度狭窄13 例，重度狭窄10 例。两组患者性别、年龄、梗死范围及颈动脉狭窄程度等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经该院伦理委员会批准。本研究患者知情并签署知情同意书。

纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》的诊断标准［9］，经计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 确诊为急性脑梗死；头部计算机断层扫描血管造影（head computed tomography angiography，head CTA）、数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等确诊为颈动脉狭窄者。②年龄＜85 岁者。③近期内未服用过调血脂药物者。④无精神疾病，依从性良好者。

排除标准：①血液疾病、肝肾功能不全者。②对本研究药物过敏者。③伴有恶性肿瘤者。④伴有颅内其他脑血管疾病者。

1.2 治疗方法

所有患者均予以营养支持、抑制脑炎性反应、抗感染、吸氧和纠正水电解质紊乱等基础治疗措施，以及抗凝治疗、抗血小板聚集治疗。对照组：口服给予阿托伐他汀钙片［辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407，规格10mg（按C33H35FN2O5计）］40mg，每晚给药1 次，治疗2 周。观察组：在对照组的基础上，静脉滴注依达拉奉右莰醇注射用浓溶液（先声药业有限公司，国药准字H20200007，规格5ml：依达拉奉10mg 与右莰醇2.5mg）治疗，将依达拉奉右莰醇15ml 与氯化钠注射液（安徽天洋药业有限公司，国药准字H34021078，规格250ml∶2.25g）100ml 混合后，在30min 内输注完毕，bid，治疗2 周。

1.3 观察指标

所有受试者分别于治疗前后，空腹状态下抽取外周肘静脉血。

（1）血液流变学水平。采用LBY-N7500B 全自动血液流变仪（上海寰熙医疗器械有限公司）检测红细胞比容（hematocrit，HCT）；采用凝固法检测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平，试剂盒购自上海罗氏公司。

（2）血脂水平及血清Hcy、IMA 水平。采用7600-20 全自动生化分析仪（日立公司）检测总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、Hcy、IMA 水平。

（3）血清LP-PLA2 水平。采用酶联免疫吸附试验法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELASA）检测LP-PLA2 水平。所有试剂盒均购自上海罗氏公司。

（4）美国国立卫生研究院脑卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分［10］、日常生活活动（activities of daily living，ADL）评分［11］。①NIHSS 评分：评价患者神经功能，包括语言、感觉、肢体运动等11 项，每项0～4 分不等，总分42 分，分值越高表示神经功能受损约严重。②ADL 评分：评价患者日常生活能力，包括如厕、穿衣、进食、功能型移动、洗漱等。评估者会观察和评估个体的日常生活活动能力，以确定其在各个ADL 项目上的得分。一般情况下，每项ADL 评分的范围为0～8 分，即完全依赖到完全独立，分值越高表示日常生活能力越高。

（5）不良反应发生情况。记录患者恶心呕吐、皮疹、头晕、关节痛等不良反应总发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后两组患者血液流变学水平比较

治疗前，两组患者血液流变学水平对比无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者FIB 和HCT降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）；APTT 上升，且观察组高于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 治疗前后两组患者血液流变学水平比较 ±s

表1 治疗前后两组患者血液流变学水平比较 ±s

FIB：纤维蛋白原；HCT：红细胞压积；APTT：活化部分凝血活酶时间。与同组治疗前比较，a：P﹤0.05；与对照组比较，b：P﹤0.05。下同

FIB（g/L）HCT（%）APTT（s）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组394.96±0.69 3.32±0.23a 47.12±5.16 38.05±2.26a 22.74±1.20 29.59±1.92a观察组414.90±0.71 3.18±0.14ab 46.58±5.20 35.45±2.14ab 22.48±1.23 31.05±2.03ab t 值-0.383 -3.307-0.466 -5.285 -0.956 3.301 P 值0.703 0.001 0.643 0.000 0.342 0.001组别病例数（例）

2.2 治疗前后两组患者血脂水平比较

治疗前，两组患者血脂水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者TC、LDL-C 和TG降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）；HDL-C升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后两组患者血脂水平比较 ±s，mmol/L

表2 治疗前后两组患者血脂水平比较 ±s，mmol/L

TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇

TCTGLDL-CHDL-C治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组（n=39）组别6.07±1.20 4.48±0.92a 3.72±0.81 2.23±0.54a 3.65±0.82 2.54±0.68a 1.18±0.29 1.46±0.34a观察组（n=41）6.13±1.15 3.86±0.85ab 3.66±0.78 1.92±0.44ab 3.70±0.86 2.03±0.51ab 1.16±0.32 1.80±0.33ab t 值0.228 -3.133 -0.338 -2.821 0.266 -3.807 -0.292 4.539 P 值0.820 0.002 0.737 0.006 0.791 0.000 0.771 0.000

2.3 治疗前后两组患者血清LP-PLA2、Hcy和IMA 水平比较

治疗前，两组患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 治疗前后两组患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比较 ±s

表3 治疗前后两组患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平比较 ±s

LP-PLA2：脂蛋白相关磷脂酶A2；Hcy：同型半胱氨酸；IMA：缺血修饰白蛋白

LP-PLA2（ng/ml）Hcy（μmol/L）IMA（μg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组39190.12±21.86 157.64±21.65a 38.62±4.21 25.06±1.68a 78.79±12.56 49.56±12.79a观察组41188.84±22.63 138.59±20.47ab 38.45±4.15 23.87±1.58ab 79.66±12.65 43.17±12.55ab t 值-0.257 -3.212 -0.182 -3.265 0.309 -2.255 P 值0.798 0.002 0.856 0.002 0.758 0.027组别 病例数（例）

2.4 治疗前后两组患者NIHSS 和ADL 评分比较

治疗前，两组患者NIHSS 和ADL 评分比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组患者NIHSS 评分均下降，且观察组低于对照组（P＜0.05）；两组患者ADL评分均升高，且观察组高于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 治疗前后两组患者NIHSS 和ADL 评分比较 ±s，分

表4 治疗前后两组患者NIHSS 和ADL 评分比较 ±s，分

NIHSS 评分：美国国立卫生研究院脑卒中量表评分；ADL 评分：日常生活活动评分

NIHSS 评分ADL 评分治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3915.75±2.599.03±1.33a26.26±5.1453.87±10.07a观察组4116.08±2.468.21±1.14ab25.69±5.1959.36±10.63ab t 值0.449-2.966 -0.493 2.369 P 值0.655 0.004 0.623 0.020组别病例数（例）

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者恶心呕吐、皮疹、头晕、关节痛等不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表5）。

表5 两组患者不良反应发生情况比较 n（%）

3 讨论

急性脑梗死是临床常见的危急重症，其起病急、进展快，可使脑部血管突发性阻塞引起血液供应不足，导致脑组织受损或死亡，严重者甚至会危及生命安全［12-13］。颈动脉粥样硬化是导致急性脑梗死的重要原因之一，而脂质紊乱是导致动脉粥样硬化的关键因素。脂质紊乱使得LDL-C 在血液中的含量升高，过多的LDL-C 可以渗入血管壁，并在动脉内皮层下沉积，形成脂质斑块。脂质斑块的形成会引发炎症反应，使炎症细胞（如单核细胞和巨噬细胞）聚集在斑块区域，并释放炎性介质，从而破坏斑块的稳定性，导致斑块破裂。血小板在斑块破裂部位聚集并形成血栓，阻塞动脉血管，导致脑部供血不足，最终导致脑细胞缺血损伤和死亡，形成脑梗死区域［14-15］。因此，控制血脂水平对治疗急性脑梗死及改善患者预后具有重要意义。本研究通过对比依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗老年急性脑梗死伴颈动脉狭窄患者血液流变学、血脂水平及血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 的差异，探讨其对相关生物标志物的影响，以期为临床治疗提供新的证据和参考。

血栓形成本质是血液凝固过程，当脂质斑块破裂、血管受损时，凝血因子会相互作用，形成凝血酶。凝血酶会将FIB 转化为纤维蛋白，形成血栓的主要结构。纤维蛋白的聚集和交联促使血栓形成，导致血管阻塞。HCT 是衡量红细胞在血液中所占比例的指标，当血管受损时，红细胞会在血管内部形成聚集，与血小板和血栓形成相关的蛋白质相互作用，增加血栓的黏附性和强度。而APTT 是用于评估凝血系统的指标。本研究结果显示，治疗后观察组FIB 和HCT 低于对照组，APTT 高于对照组。说明与单用阿托伐他汀相比，两药联用能改善老年急性脑梗死伴颈动脉狭窄患者的血液流变学。这与刘前等［16］的研究相符。依达拉奉右莰醇是包含依达拉奉和右莰醇2 种活性成分的复方制剂。依达拉奉是一种抗氧化剂，其可以通过清除体内多余自由基从而减轻脑水肿和组织损伤；右莰醇可以抑制脑缺血再灌注导致的炎症因子过度表达，进而减少细胞凋亡、坏死。急性脑梗死发生后，机体炎症反应激活，炎性介质释放增加，会导致内皮细胞损伤，从而激活凝血系统及血小板聚集，进一步加重脑损伤。依达拉奉右莰醇可以抑制机体炎症因子表达，从而减少凝血及血小板聚集，缓解缺血性颅脑损伤。

阿托伐他汀可以抑制体内的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A，HMG-CoA）还原酶的活性，减少胆固醇的合成。而肝脏内胆固醇的降低，会促使肝细胞上的LDL 受体表达增加，增加肝脏对LDL-C的清除，从而降低血液中的LDL-C 水平及TG 水平。此外阿托伐他汀还可以升高HDL 水平。本研究中，治疗后观察组TC、LDL-C 和TG 水平低于对照组，HDL-C 水平高于对照组，提示与单用阿托伐他汀相比，两药联用能改善患者血脂水平。李卫征等［17］的研究也表明，依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀可以改善老年急性脑梗死伴颅内动脉狭窄患者的血脂异常，但作用机制目前尚不明确，推测其可能与依达拉奉右莰醇多靶点作用相关。

依达拉奉右莰醇是一种多靶点脑细胞保护剂。其可以扩张脑血管，改善脑血流灌注，减少脑缺血区的体积，增加梗死边缘区的灌注［18］。此外，其可以抑制炎症反应，减少炎性细胞浸润和炎症因子释放，来减轻脑梗死引起的炎症损伤［19-20］，从而进一步减少脑缺血引起的神经元损伤，减轻脑梗死的严重程度。本研究中，治疗后观察组NIHSS 评分低于对照组，ADL 评分高于对照组。提示依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗可以减轻神经功能缺损程度，促进患者日常生活能力恢复。不良反应方面，本研究结果显示两组患者恶心呕吐、皮疹、头晕、关节痛等不良反应总发生率比较无统计学差异。提示依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀不会增加患者不良反应发生率，具有良好的安全性。本研究也存在一些局限和不足，如为单中心研究、样本量过少，未来将在后续研究中进行补充。

综上所述，与单用阿托伐他汀相比，依达拉奉右莰醇联合阿托伐他汀治疗老年急性脑梗死伴颈动脉狭窄，能更好地改善患者血液流变学、血脂指标，降低患者血清LP-PLA2、Hcy 和IMA 水平，且安全性较高。