酪氨酸激酶抑制剂对放射性碘难治性分化型甲状腺癌疗效的Meta分析

倪萃 苏景阳 林胜友

[摘要] 目的 探討酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）对放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine- refractory differentiated thyroid carcinoma，RAI-rDTC）的疗效。方法 检索万方数据、中国知网、维普、PubMed、Cochrane、EmBase、Medline数据库自建库至2021年12月31日发表的RAI-rDTC相关文献。文献质量和实验偏倚参考Cochrane质量风险评估表，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入6项研究1384例患者。Meta分析结果显示，治疗组患者的中位无进展生存期（HR=0.30，95%CI：0.18～0.50，P<0.000 01）及总生存期（HR=0.70，95%CI：0.57～0.88，P=0.002）显著长于对照组；两组患者的完全缓解比较差异无统计学意义（RR=3.31，95%CI：0.41～26.89，P=0.26），治疗组患者的部分缓解显著高于对照组（RR=15.97，95%CI：3.48～73.17，P=0.0004）；治疗组患者3级以上的TKI相关不良反应发生率均显著高于对照组（RR=2.91，95%CI：1.70～4.96，P<0.0001）。结论 TKI可显著延长RAI-rDTC患者的无进展生存期和总生存期，但仍存在较多不良反应，用药前需全面评估患者的健康状况进行选择用药。

[关键词] 酪氨酸激酶抑制剂；放射性碘难治性分化型甲状腺癌；疗效；不良事件；Meta分析

[中图分类号] R736.1      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.01.006

Meta-analysis of the efficacy of tyrosine kinase inhibitor in radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma

NI Cui1， SU Jingyang2， LIN Shengyou3

1.Department of Oncology， Hangzhou TCM Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310007， Zhejiang， China; 2.Department of Oncology， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou 310012， Zhejiang， China;      3.Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310003， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of tyrosine kinase inhibitor （TKI） on radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma （RAI-rDTC）. Methods Literature related to RAI-rDTC was retrieved from Wanfang Data， CNKI， VIP， PubMed， Cochrane， EmBase and Medline databases until December 31， 2021. Literature quality and experimental bias were referred to the Cochrane quality risk assessment table， and Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of 1384 patients were included in 6 studies. The results of Meta-analysis showed that the median progress free survive （HR=0.30， 95%CI： 0.18-0.50， P<0.000 01） and overall survival （HR=0.70， 95%CI： 0.57-0.88， P=0.002） in treatment group were significantly longer than those in control group. There was no significant difference in complete response between two groups （RR=3.31， 95%CI： 0.41-26.89， P=0.26）. The partial response in treatment group was significantly higher than that in control group （RR=15.97， 95%CI： 3.48-73.17， P=0.0004）. The incidence of TKI-related adverse reactions above grade 3 in treatment group was significantly higher than that in control group （RR=2.91， 95%CI： 1.70-4.96， P<0.0001）. Conclusion TKI can significantly prolong progress free survive and overall survival in patients with RAI-rDTC， but there are still many adverse reactions. It is necessary to comprehensively evaluate the health status of patients before medication.

[Key words] Tyrosine kinase inhibitor; Radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma; Efficacy; Adverse events; Meta-analysis

甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）是最常见的内分泌恶性肿瘤，约占全球女性所有癌症的1%～5%，但在男性中不足2%[1]。2015年我国新增甲状腺癌占所有恶性肿瘤的5.12%，居恶性肿瘤发病率第7位[2]。TC可分为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌；其中DTC在女性多见，占所有甲状腺癌的90%以上。DTC可根据病理分型分为甲状腺乳头状癌和滤泡性甲状腺癌；DTC患者通过外科手术、放射性碘131、内分泌抑制治疗后预后多良好，但仍有15%的患者对放射性碘治疗不敏感导致肿瘤复发或进展转移，称为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid carcinoma，RAI-rDTC）[3-6]。RAI-rDTC患者多预后不佳，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）虽治疗有效，但易发生耐药且不良反应较多。本文通过对不同TKI药物治疗RAI-rDTC的疗效及不良反应进行分析，了解不同药物的优缺点，以期为临床使用TKI治疗RAI-rDTC、预防及处理不同药物不良反应提供思路和科学依据。

1  资料与方法

1.1  数据来源及检索策略

检索万方数据、中国知网、维普、PubMed、Cochrane、EmBase、Medline数据库自建库至2021年12月31日发表的RAI-rDTC相关文献。中文主题词为甲状腺癌、甲状腺恶性肿瘤、随机对照；英文主题词为thyroid neoplasms、randomized controlled trial。

1.2  纳入、排除标准

纳入标准：①研究对象为RAI-rDTC患者；   ②可根据实体瘤疗效评价标准进行判定[7]；③患者既往有疾病进展证据，入组前1个月内未经过任何治疗，既往使用不超过2种TKI药物；④患者一般健康状况稳定，肝肾功能及骨髓造血功能良好。排除标准：①美国东部肿瘤协作组体力状况评分≥2分；②动物实验和体外实验、系统综述、同一实验的其他出版物、亚组分析等研究；③统计不完整、不准确的文献，没有报告主要结局指标的研究；   ④各组样本量小于30例的临床研究。

1.3  结局指标

主要结局指标为无进展生存期（progress free survive，PFS）、总生存期（overall survival，OS），次要结局指标为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR），安全性指标包括≥３级的药物相关不良反应。

1.4  研究方法、资料提取与资料条目

由2名研究员根据纳入、排除标准独立检索文献，交叉审核纳入文献，如有分歧则由第3位研究员进行判断。提取内容：①一般资料：文献题目、第一作者姓名、发表年限、患者年龄、性别比例；②研究特征：随机方法、两组患者的样本量、干预措施；③结局指标：PFS、OS、CR、PR、安全性评估。

1.5  統计学方法

本研究以Excel 2019建立数据库，参考Cochrane质量风险评估表进行文献质量风险评价，采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3进行Meta分析。若各研究间P>0.10、I2≤50%则显示无异质性，使用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析，结果用危险比（hazard ratio，HR）或相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）为统计量表示。

2  结果

2.1  检索流程

根据检索策略共检索得到7543篇文献，剔除重复文献2157篇，通过浏览文章题目、关键词、摘要等信息筛除5322篇文献，剩下64篇；最后根据纳入、排除标准阅读全文后共纳入6篇文献进行Meta分析。

2.2  文献质量评价及特征

6篇文献[8-13]均为随机对照双盲研究，除一项研究结果分析未提及盲法外，其余5项研究由研究中心或交互式语音应答系统进行分配隐藏，并由独立数据监测委员会评估结果。各项研究数据完整，无明显其他偏倚，各篇文献质量评价见图1，文献特征见表1。

2.3  Meta分析

2.3.1  主要结局指标  治疗组患者的中位PFS（HR=0.30，95%CI：0.18～0.50，P<0.000 01）及OS（HR=0.70，95%CI：0.57～0.88，P=0.002）显著长于对照组，见图2。

2.3.2  次要结局指标  两组患者的CR比较差异无统计学意义（RR=3.31，95%CI：0.41～26.89，P=0.26），但治疗组患者的PR显著高于对照组（RR=15.97，95%CI：3.48～73.17，P=0.0004）；治疗组患者的3级以上TKI相关不良反应发生率均显著高于对照组（RR=2.91，95%CI：1.70～4.96，P<0.0001），见图3、图4。

2.4  发表偏倚

纳入的文献未达到检测发表偏倚的文献数量，因此未进行发表偏倚检测。

3  讨论

TKI能显著延长RAI-rDTC患者的PFS与OS，但PFS结果存在异质性。研究发现当vandetanib与索拉非尼一组，另外4项研究一组时结果未存在异质性。vandetanib与索拉非尼均能延长PFS[8-9]，但相比于仑伐替尼、cabozantinib及阿帕替尼，PFS延长时间较短、HR值较高，考虑与vandetanib和索拉非尼研究时间较早无其他可替代的TKI且治疗所产生的肿瘤耐药及药物相关不良反应较严重有关。本文中涉及的5种TKI均能抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），通过RET-Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt-mTOR两个信号通路抑制肿瘤细胞生长[8-13]；vandetanib还可作用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和RET基因[14]。索拉非尼与仑伐替尼的共同靶点包括VEFGR、c-KIT基因和RET基因，     此外索拉非尼还可与血小板衍生生长因子受体β（platelet-derived growth factor receptor beta，PDGFRβ）、Raf-1、RET和BRAF基因结合，仑伐替尼还可以成纤维细胞生长因子受体1-4和PDFGRα为靶点抑制血管生成，提高对抗血管生成药物的耐药性，抑制肿瘤生长[15]。cabozantinib则通过抑制VEGFR2、MET、KIT、RET、AXL基因和FMS样酪氨酸激酶3阻碍血管生成途径，促进肿瘤细胞缺氧、凋亡[15]。

vandetanib是首个被批准用于治疗甲状腺髓样癌的药物[16]，常见不良反应包括腹泻、高血压、厌食和QTc延长，3级以上药物相关不良反应以QTc延长最为常见。在vandetanib的Ⅲ期临床试验中，治疗组与对照组的PFS无显著差异，考虑与严重的心脏毒性导致患者中途终止试验有关。临床应用vandetanib当注重止泻，关注患者的电解质、血压，监测心电图，以便及时发现并处理不良反应。索拉非尼是首个被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治疗RAI-rDTC的TKI药物[17]；其最常见的不良反应是手足综合征，约占76.3%，另外腹泻、脱发、出疹均较常见，很可能是影响其PFS及OS的主要原因。韩国的一项研究表明PFS的延长可能与无疾病相关症状、仅肺转移、每日维持剂量≥600mg、甲状腺球蛋白降低≥60%等特征相关，可作为索拉非尼预后相关指标[18]。临床使用索拉非尼应关注患者的手足皮肤、腹泻及脱发等情况，发生2级或3级皮肤毒性则需要减少剂量或中断用药。

仑伐替尼于2015年2月获FDA批准用于RAI-rDTC患者的一线治疗。两项Ⅲ期试验显示治疗组患者的中位PFS较对照组均明显改善[10，12]。SELECT研究相关亚组分析显示，对基线肿瘤小、肿瘤负担低、肺转移灶在1.0cm以上的患者，仑伐替尼获益更多[19-20]。在中断剂量的亚组分析中，较短和较长的中断剂量组患者PFS的HR分别为0.14和0.31。即使在调整患者特征后，剂量中断也与仑伐替尼的疗效密切相关，因此，应更加重视仑伐替尼不良反应的早期处理从而避免剂量中断影响疗效[21]；仑伐替尼治疗1周后应监测血压，之后2个月内每2周监测一次，其后每个月监测一次，血压升高后，应尽快开始降压治疗，同时监测尿蛋白、肝功能等指标，以便及时处理不良反应。考虑到仑伐替尼具有较高的中位PFS、OS和客观缓解率，且不良反应基本可控，美国国家综合癌症网络甲状腺癌治疗指南将仑伐替尼列为RAI-rDTC的首选推荐药物[9-10，22-24]。

cabozantinib于2021年9月正式被FDA批准用于RAI-rDTC患者的治疗。治疗组患者的中位PFS显著改善且与患者既往是否使用VEGFR靶向治疗无关，为VEGFR靶向治疗后肿瘤进展提供一种新的选择[25]。cabozantinib最常见的不良反应是腹泻，其次是手足综合征、高血压、恶心；3级或3级以上药物相关不良反应多见手足综合征、高血压、疲劳和腹泻[11]。cabozantinib服药期间应定期监测血压，关注胃肠道反应、手足感觉和皮肤状况，适时减量或停药。阿帕替尼和仑伐替尼均是VEGFR2高选择抑制剂，同样具有高血压、手足综合征和蛋白尿特异性不良反应。与索拉非尼相比，阿帕替尼可显著延长患者的PFS，但阿帕替尼的研究对象目前仅局限于中国患者。RAI-rDTC患者的复发及转移还与基因融合及基因突变有关，BRAF突变患者使用维莫非尼或达拉非尼可改善PR[26-27]。此外，对RET融合基因阳性的患者，塞普替尼或普拉替尼都可作为一种选择[24]。在欧洲，拉罗替尼[28]和恩曲替尼[29]已获准用于治疗NTRK融合基因阳性的DTC患者，帕博利珠单抗则推荐用于高突变负荷的患者。

綜上，TKI可显著延长RAI-rDTC患者的中位PFS及OS，对PR改善明显，间接提高客观缓解率。但TKI对RAI-rDTC患者的CR影响不大，且具有较多不良反应，临床用药前需评估患者的一般情况并动态监测肝肾功能，对TKI所带来的不良反应可结合中草药进行防治。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

• BROSE M S， NUTTING C M， JARZAB B， et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory， locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer： A randomised， double-blind， phase 3 trial[J]. Lancet， 2014， 384（9940）： 319–328. ;

（收稿日期：2023–07–14）

（修回日期：2023–12–09）