冯蕾 蔡之幸 刘帅 李菲 朱丹阳
(1.上海市闵行区华漕社区卫生服务中心中医科,上海 201107;2.上海交通大学医学院附属同仁医院中医科,上海 200336)
颈源性失眠主要因颈椎退行性变、外伤或颈部肌肉劳损引起颈部关节疼痛、椎动脉供血不足及不同程度植物神经功能紊乱而导致的入睡困难、早醒、睡眠时间短、睡眠质量差等症状[1]。一项挪威HUNT研究提示:睡眠障碍使颈部慢性疼痛的风险增加[2]。颈源性失眠得不到及时救治不仅对患者产生重大的社会经济负担,还会因长期慢性颈痛对生活质量和睡眠产生负面影响。笔者通过检索并梳理相关文献发现颈源性失眠的发病机制可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能(the hypothalamicpituitary-adrenal axis,HPA)、脑神经递质、阿片能信号通路、促炎细胞因子、运动节段囊状韧带受压、肌筋膜触发点(myofascial trigger points,MTrPs)和社会环境和遗传因素等有关[3-4]。本文对近5年来颈源性失眠的发病机制研究进行梳理,归纳分析,为进一步临床研究提供理论依据、提供新思路。
HPA轴是大脑的主要回路,在应激反应时,边缘系统的杏仁核向下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH)激活HPA轴,进而启动垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone ,ACTH),ACTH刺激肾上腺皮质从而释放皮质醇[5]。皮质醇是一种重要的分解代谢激素,通过昼夜方式释放并在早晨达到峰值以促进觉醒,然后稳步下降,同时为大脑和神经肌肉系统提供能量[6]。皮质醇水平长期升高会促进葡萄糖代谢,抑制人体免疫功能,从而损伤肌肉纤维的延迟愈合,并激活大脑中枢系统参与疼痛调节,导致颈部疼痛敏感性增加,最终降低其镇痛作用使疼痛状态持续存在[7]。尽管皮质醇分泌增加在短期内是适应的,但过度或长时间的皮质醇分泌可能会对颈痛和睡眠产生严重影响。
单胺类神经递质属于中枢神经递质,包括多巴胺(dopaminergic signaling,DAS)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)等。众所周知,生物胺在中枢和外周疼痛的内在控制和调节睡眠与觉醒方面起着至关重要的作用。
1.2.1 多巴胺能信号通路
多巴胺具有促进和维持觉醒状态的单胺神经递质,它通过芳香族氨基酸脱羧酶转化为多巴胺,同时多巴胺的合成受到酪氨酸羟化酶的限制,被作为是一种外源性兴奋剂,在脑干中缝核中就有丰富的多巴胺受体,是一个参与下行疼痛调节和睡眠调节区域。它起源于腹侧被盖区和黑质致密部,并投射到与睡眠和觉醒周期相关的皮质下和皮质结构。而腹侧被盖区域的损伤会导致对疼痛的敏感性增加,当发生慢性疼痛时,脑干中缝核细胞失调导致长时间的睡眠不足和睡眠的不连续性。慢性疼痛可诱导多巴胺能信号发生改变从而影响脑干中缝核对睡眠和觉醒的调节[8],同样的伤害性刺激会破坏中枢神经系统多巴胺稳态,使多巴胺能通路从急性疼痛向慢性疼痛过渡,另外,多巴胺受体D1/D5参与启动脊髓痛觉过敏反应和维持病理性疼痛的可塑性的机制,以调节下行多巴胺能投射参与下行疼痛起到关键作用[9]。
1.2.2 5-羟色胺信号通路
5-羟色胺水平的改变有助于初级传入神经元的超极化或去极化,从而导致内源性疼痛途径的激活。5-羟色胺还具有促进觉醒和抑制快速眼动睡眠的作用,可诱导催眠因子的合成或释放,对慢波睡眠和快速眼动睡眠的发生起着辅助作用[10]。5-HT的神经元向丘脑、大脑皮层和基底前脑发送上升投射参与促进清醒状态,同时向脊髓发送下行投射从而调节肌肉张力,引起颈部肌肉疼痛[11]。
1.2.3 去甲肾上腺素能通路
去甲肾上腺素的主要来源是蓝斑(locus coeruleus,LC),蓝斑通过对脊髓的投射调节下行去甲肾上腺素系统与脊髓对疼痛的调节,对去甲肾上腺素能核以及导水管周围灰质(periaqueduct gray,PAG)或髓质前腹内侧(anterior ventral medulla,RVM)的化学或电刺激将去甲肾上腺素释放到脊髓脑脊液中,并产生被脊髓α2-肾上腺素能受体拮抗剂兴奋的促痛作用,另外蓝斑-去甲肾上腺素能系统通过激活位于多个皮层下结构(包括内侧隔区、内侧视前区和外侧下丘脑)内的去甲肾上腺素β-和α1受体,发挥促进觉醒作用[12]。
阿片受体具有使疼痛抑制能力降低并在下行疼痛调节系统中起主要作用,同时阿片受体位于多个调节睡眠和疼痛的细胞核团中,包括控制睡眠-觉醒周期的视交叉上核和在下行疼痛调节系统的PAG。失眠会改变中脑边缘回路的μ和δ阿片受体敏感性降低或内啡肽分泌减少并下调中枢阿片受体,从而减弱μ阿片受体激动剂的镇痛效果,此外,长时间剥夺快速眼动睡眠可能会使5-羟色胺能系统无法介导阿片系统发挥镇痛作用[8,13]。
睡眠不足或睡眠障碍会诱导低水平的全身炎症反应及炎症标志物[白细胞介素(IL)-6、IL-1和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]的循环水平升高,而慢性、低度炎症反过来参与睡眠障碍的发生和维持[14],同时,促炎细胞因子被认为即是炎性疼痛的重要介质也是骨骼肌致敏诱导机械性超敏反应的介质,通过介体间接诱导伤害感受器敏感化,使神经元细胞上特定受体直接激活神经元,从而使痛觉系统变得敏感[15],常见的炎性细胞因子有IL-6、IL-1、TNF-α和前列腺素(PG)等。
1.4.1 IL-6
IL-6是由骨骼肌直接合成并释放的一种B淋巴细胞产生的免疫球蛋白,IL-6及其受体在脊髓和背根神经节中呈现高表达并且可以引起机械性异常疼痛[16]。有研究表明,睡眠障碍参与促炎细胞因子IL-6被激活后升高有关且长时间的睡眠障碍引起的IL-6升高更明显[17-18],因此促炎细胞因子IL-6与颈性失眠相关。
1.4.2 IL-1和TNF-α
IL-1是最先被确定的增强痛觉的细胞因子[19]。在无菌性炎症环境下颈椎间盘退化或突出性疼痛中均表现出IL-1和TNF-α的高表达,两者还会影响椎间盘衰老、自噬及增殖[20]。IL-1和TNF-α被认为是一种睡眠调节物质,在动物体内稳态NREM睡眠调节中起主要作用,增加炎性细胞因子IL-1和TNF-α的含量可促进非快速眼动的数量和强度,并抑制快速眼动睡眠的数量,高剂量的IL-1可以抑制睡眠[21]。
1.4.3 PG
PG是参与觉醒和疼痛的重要介质,由不饱和脂肪酸组成,主要成份是花生四烯酸。花生四烯酸通过环氧合酶(COX)催化花生四烯酸转化成PGE2。PGE2具有促进和维持清醒状态,其作用部位在下丘脑后部。PGE2能够改变脊髓神经元的谷氨酸能兴奋从而释放和减少突触抑制诱导疼痛和自发性疼痛[22]。由此可见,PG是参与炎症疼痛和睡眠觉醒的关键介质。
囊状韧带是颈椎小关节的主要稳定结构,被认为是慢性颈痛的主要来源。长期不适当的脊柱姿势刺激运动节段的囊状韧带,激活交感神经系统,增加颈部肌肉张力,引起关节囊韧带松弛导致潜在关节不稳定,出现颈部脊柱周围疼痛,继而导致失眠[23]。睡眠同样是一种天然的肌肉松弛剂,睡眠不足后会增加肌肉骨骼疼痛。
MRRPS参与颈源性失眠患者疼痛的整个过程,在收缩、拉伸或刺激时发生疼痛,并引起远处的牵涉性疼痛。活性MRRPS中存在中枢性致敏物质和化学介质(即缓激肽、血清素或P物质)参与颈痛患者的致敏过程。睡眠不足被证明与中枢性致敏有关[4],同时睡眠质量与颈痛的强度呈负相关,MRRPS与疼痛强度、残疾和睡眠质量之间存在一定的相关性[24]。
近年来越来越多的证据表明,社会环境和遗传因素参与颈源性失眠的发病。有文献报道,早期睡眠障碍和慢性颈痛之间大约有60%的表型相关性可归于遗传因素[25]。随着年龄的增长,遗传因素逐渐降低,环境因素成为主导,慢性颈痛约有33%与环境因素有关,而慢性颈痛和睡眠障碍两者叠加大约有5%归因于环境因素(包括吸烟、运动减少或基因问题等)。因此,通过预防性干预措施或其他策略改善因环境因素和遗传因素导致颈痛伴有睡眠障碍变得尤为重要,值得进一步研究。
各种证据表明,失眠和慢性颈痛之间存在双向关系甚至是共同参与神经生物学过程[26],因此失眠和慢性颈痛可能共享相似或重叠的神经生物学和分子途径。另有研究倾向于支持慢性颈痛可能导致失眠的推断[27]。
疼痛和睡眠是人类两种不同的生理需求,疼痛被认为是人体的第五个生命体征,而睡眠则是生理上必不可少的个体功能,疼痛和睡眠之间的相互作用可导致个体的生物学和行为能力受损,可想而知颈源性失眠对生活工作带来的负面影响。慢性颈痛导致睡眠质量差,相反高质量的睡眠可能在缓解颈痛的症状和恢复肌肉骨骼健康方面发挥重要作用。综上所述,可以从多通路、多靶点、多角度的发病机制来早期识别和治疗颈源性失眠,以及从颈源性失眠发病机制来改进药理学和非药物治疗方法,为临床带来新思路。