双磷酸盐类药物联合大分割放射治疗骨转移伴癌痛的效果及不良反应分析

涂燕玲 ，陈 惠

（南京市江宁医院放疗科，江苏 南京 211100）

骨转移伴癌痛是肿瘤患者最常见的并发症之一，刚开始主要表现为阵痛，随着病情的进展患者可出现持续性疼痛，影响患者生活，因此，寻找一种有效的且不良反应较少的治疗方案尤为关键。目前，临床上常用的治疗骨转移伴癌痛的方法主要包括手术治疗、单一放疗、单一药物治疗等。双磷酸盐类药物通过与骨表面的钙离子结合，形成不可溶性的钙盐沉淀，抑制骨吸收过程，还可以抑制肿瘤细胞的黏附、扩散及侵袭，从而减少肿瘤对骨质的破坏[1]。常规分割放疗是将放射线治疗分为多个小剂量，进行放疗治疗，可以减少单次放疗对正常组织的损伤，但治疗周期较长，并且可能会导致皮肤红肿、疲劳等不良反应。与常规分割放疗相比，大分割放疗能够增加机体免疫源性反应，更好地诱导肿瘤细胞发生免疫源性死亡，从而更有效地激活抗癌免疫反应[2]。有研究表明，大分割放疗可减少放疗中肿瘤细胞再增殖，较常规分割放疗疗效更优，治疗疗程更短[3]。但关于放疗的照射剂量、分割方式等尚无统一标准，对于常规分割和大分割放疗的优劣仍需进一步研究。基于此，本研究旨在探讨大分割放疗联合双磷酸盐类药物治疗骨转移所致的伴癌痛患者的效果，以及对患者生化指标、不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2020年7月至2023年7月南京市江宁医院收治的40 例骨转移伴癌痛患者的临床资料，以不同治疗方法分为常规分割组和大分割组，各20 例。常规分割组患者中男性14 例、女性6 例；年龄35～79 岁，平均（61.59±1.02）岁；其中原发肿瘤：肺癌10 例，鼻咽癌1 例，食管癌2 例，子宫内膜癌1 例，结直肠癌3 例，乳腺癌1 例，前列腺癌2 例。大分割组患者中男性15 例、女性5 例；年龄37～81 岁，平均（63.33±1.34）岁；其中原发肿瘤：肺癌10 例，鼻咽癌1 例，食管癌3 例，肝癌1 例，宫颈癌1 例，乳腺癌2 例，前列腺癌2 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：①符合《实用肿瘤内科学》[4]中肿瘤的相关诊断标准，原发肿瘤均经病理明确诊断；②骨转移病灶均经骨ECT、 CT、 MRI、 X摄片等两种或两种以上的影像学检查提示骨转移，或针对可疑骨转移，单发骨转移不伴有软组织转移、实质脏器转移，可行骨活检以获得病理诊断；③持续性骨痛或疼痛明显影响日常生活。排除标准：①严重的骨质破坏或骨折；②对双磷酸盐类药物过敏；③重度心脏、肝脏、肾脏等器官功能不全。研究获南京市江宁医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法常规分割组患者采用双磷酸盐类药物联合常规分割放疗， 200 cGy/次，总剂量为4000 cGy，每日放疗1 次，每周不超过5 次共20 次，治疗周期为28 d。大分割组患者采用大分割放疗，500 cGy/次，总剂量为3000 cGy，每日放疗1 次，每周不超过5 次共6 次，治疗周期为8 d。两组患者放疗期间均使用注射用唑来膦酸浓溶液[ 正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20041346，规格：5 mL∶4 mg（按C5H10N2O2P2计）]4 mg 静脉滴注1 次。

1.3 观察指标①疼痛情况。采用视觉模拟量表（VAS）[5]疼痛评分评估患者第1 次放疗和最后1 次放疗的疼痛情况，分值范围为0～10 分， 0 分表示无痛， 10 分表示最剧烈的疼痛， 1～3 分为轻度疼痛， 4～7 分为中度疼痛，8～10 分为重度疼痛；统计两组患者治疗后1 周内疼痛缓解情况：疼痛消失为完全缓解；疼痛减轻，不影响睡眠及正常生活为部分缓解；疼痛减轻但影响睡眠为轻度缓解；疼痛未缓解为无效[6]。 1 周内疼痛缓解率=[（完全缓解+部分缓解）例数/总例数]×100%。②血清学指标。分别于放疗第1 天和放疗最后1 天采集患者空腹静脉血5 mL，离心（转速3000 r/min，时间10 min），取血清，采用酶联免疫吸附法检测血清前列腺素E2、内皮素、 5-羟色胺水平。③不良反应发生情况。统计两组患者治疗期间皮肤反应、疲乏、骨髓抑制等发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS 21.0 统计学软件分析数据，计量资料首先采用S-W 法检验证实均符合正态分布，以(±s)表示，组间比较采用独立t检验，放疗第1 天和最后1 天比较采用配对t检验；计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疼痛情况比较与放疗第1 天比，放疗最后1 天两组患者VAS 疼痛评分均降低；大分割组中1 周内疼痛缓解患者占比高于常规分割组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；不同时间点两组患者VAS 疼痛评分组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

表1 两组患者疼痛情况比较

2.2 两组患者血清学指标比较与放疗第1 天比，放疗最后1 天两组患者血清前列腺素E2、内皮素、5-羟色胺水平均降低，且大分割组更低，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血清学指标比较( ±s)

表2 两组患者血清学指标比较( ±s)

注：与放疗第1 天比，*P＜0.05。

组别例数前列腺素E2(pg/mL)内皮素(pg/mL)5-羟色胺(μmol/L)放疗第1 天放疗最后1 天放疗第1 天放疗最后1 天放疗第1 天放疗最后1 天常规分割组20312.69±12.33199.46±11.56*120.06±10.57112.16±9.41*0.66±0.150.50±0.12*大分割组20312.15±12.41146.30±10.26*119.46±10.30100.34±8.15*0.69±0.170.35±0.08*t 值0.13815.3810.1824.2460.5924.651 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.3 两组患者不良反应发生情况比较两组患者治疗期间皮肤反应、疲乏、骨髓抑制发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

骨转移是指恶性肿瘤细胞从原发部位经血液或淋巴系统进入到骨骼组织，从而在骨骼组织内形成转移灶，骨转移癌痛是指由肿瘤细胞侵入骨骼引起的疼痛，是恶性肿瘤的晚期并发症之一，通常为难以忍受的疼痛，可局限于骨转移灶周围，也可扩散到整个身体，严重影响患者的生活质量。临床常以放疗治疗为主要治疗措施防治肿瘤骨转移，缓解骨转移灶引起的疼痛，并以双磷酸盐类药物辅助治疗，其能够减轻骨痛和骨相关事件，并且对肿瘤细胞具有一定的抑制作用，可以快速缓解骨转移伴癌痛的症状。放疗是利用高能X 射线或其他离子辐射直接照射骨转移灶，通过杀死或抑制癌细胞的生长来减轻疼痛和骨损伤，可以帮助控制病情、缓解疼痛，并提高患者的生活质量。但目前临床对于放疗的照射剂量、分割方式等尚无统一标准，有研究认为，多次分割照射的并发症较单次大剂量照射风险低[7]；也有报道显示，单次大剂量照射的疗效更佳[8]。恶性肿瘤骨转移放射治疗分割剂量一直是放疗界争论的焦点。

恶性肿瘤细胞转移至骨骼后，会在骨骼转移处继续生长形成子瘤，释放大量可引起溶骨反应的细胞因子，进而损伤骨组织，导致局部疼痛，对患者生活质量造成威胁，因此，缓解疼痛是治疗骨转移伴癌痛的关键[9]。本研究中，与放疗第1 天比，放疗最后1 天两组患者VAS 疼痛评分均降低；大分割组中1 周内疼痛缓解患者占比高于常规分割组，说明针对骨转移伴癌痛的患者，采用双磷酸盐类药物联合大分割放疗，对比采用双磷酸盐类药物联合常规分割放疗，两种方案均有良好的止痛效果，但前者较后者起效快，疗程短。分析其原因，相比常规分割放疗，大分割放疗每次放疗的剂量更大，因此能够在更短时间内达到良好的治疗效果。常规分割放疗中，每次放疗的剂量通常较小，需多次放疗才能达到治疗效果；而大分割放疗则将每次放疗的剂量增加至正常范围以上，从而起效快，疗程短[10]。但不同时间点两组患者VAS 疼痛评分组间比较，差异均无统计学意义，可能是由于本研究样本量较小所致，后续仍需扩大样本量进行深入研究。

前列腺素E2、内皮素均为疼痛介质，能够诱发转移性骨痛，癌性细胞在骨骼中生长，出现骨质吸收和破坏，从而诱发剧烈疼痛；5-羟色胺属于痛觉神经递质，其水平与癌症疼痛呈正相关[11]。本研究中，与放疗第1 天比，放疗最后1 天两组患者血清前列腺素E2、内皮素、5-羟色胺水平均降低，且大分割组更低，说明针对骨转移伴癌痛的患者，采用双磷酸盐类药物联合放疗，可有效调节患者血清致痛因子水平，缓解疼痛。分析其原因，放射治疗能够破坏癌瘤组织，使肿瘤病灶缩小或消失，进而解除局部压迫及堵塞，改善局部血液循环，缓解疼痛；此外，放疗抑制了正常骨细胞释放化学性的疼痛介质，大剂量照射时，肿瘤细胞更易被杀死和溶解，从而达到缓解疼痛的目的[12]。与常规分割放疗相比，大分割放疗可以减少正常组织的辐射剂量，从而减少对正常组织的伤害，因此安全性良好。因此，本研究中，两组患者治疗期间皮肤反应、疲乏、骨髓抑制发生率比较，差异均无统计学意义，进一步说明针对骨转移伴癌痛的患者，采用双磷酸盐类药物联合大分割放疗安全性良好，与刘志凯等[13]研究结果基本一致。

综上，针对骨转移伴癌痛的患者，采用双磷酸盐类药物联合大分割放疗，对比采用双磷酸盐类药物联合常规分割放疗，两种方案均有良好的止痛效果，但前者较后者起效快，且不良反应未加重，安全性良好。但本研究还存在一些不足之处，如样本量较小、未进行远期随访观察，可能会影响研究结果的可靠性，需要进一步扩大样本量、延长研究时间，以更加全面地评估双磷酸盐类药物联合大分割放疗和常规分割放疗对骨转移伴癌痛患者的治疗效果和安全性。