基于Meta 分析构建早产儿母亲泌乳建立风险预测评分模型

孙菲，刘敏，胡珊珊，吴蕾，刘君，李萍

（1.江南大学无锡医学院，江苏 无锡 214122；2.无锡市妇幼保健院a.护理部；b.产科；c.新生儿科，江苏 无锡 214002）

泌乳建立是指从分娩后到日均泌乳量≥500 mL的阶段[1]，是泌乳由内分泌控制转变为自分泌控制的过程， 早产儿母亲应在分娩后10～14 d 达到该泌乳量阈值。 研究显示早产儿母亲泌乳建立失败发生率为38%～59.7%， 成功泌乳建立的早产儿母亲比泌乳建立失败早产儿母亲的纯母乳喂养率高约3倍[2-4]，泌乳建立对维持短期和长期充足的泌乳量有重要意义。为此，专家呼吁对泌乳建立风险人群进行筛查， 并对高危人群提供额外的泌乳支持以降低泌乳建立失败率[5]。 近年来，关于泌乳建立影响因素的研究较多，但各研究得出的独立风险因素有差别，单项研究影响因素分析欠全面[6-7]，对泌乳建立风险识别的指导性不足。目前，也缺乏易于临床使用的早产儿母亲泌乳建立风险预测模型。 因此， 本研究基于Meta 分析构建早产儿母亲泌乳建立风险预测评分模型，以期弥补单项研究预测因素不全面、样本量较少等问题， 为早期识别早产儿母亲泌乳建立高危人群提供依据。

1 资料与方法

1.1 Meta 分析

1.1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）观察性研究， 包括现横断面研究、 病例对照研究和队列研究等；（2）研究对象为早产儿母亲；（3）研究涉及泌乳建立影响因素。 排除标准：（1）重复发表的研究；（2）无法获取全文的文献；（3）质量评价为低等级的文献。

1.1.2 检索策略 检索PubMed、Web of Science、CINAHL、The Cochrane Library、Embase、 维普数据库、中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据库，检索时限为建库至2022 年3 月；查阅主题词表和相关文献确定主题词和自由词， 根据不同数据库检索式的构建方式， 将主题词和自由词用布尔逻辑运算符进行连接，并及时调整检索策略以确保查全。中文检索词为：“母亲/产后/产妇”“泌乳建立/泌乳不足/乳量/奶量/产量/泌乳量/产奶量/乳汁供应/维持泌乳/建立母乳喂养/泌乳障碍”“因素/相关因素/影响因素/危险因素/保护因素/预测因素”； 英文检索词为：“Mother*/Maternal/Postnatal”“coming to volume/milk output/Lactation Disorder*/ Hypogalactia*/Disorder*, Lactation/ the establishment of lactation/Insufficient Lactation/lactation insufficiency/Milk Volume*/milk yield/lactation yield/milk production/production of milk/milk supply/maintain lactation/establish* breastfeed*Breast Milk Provision/”“factor/predict* factor /risk factor/protect* factor”； 同时将符合要求的参考文献纳入进行补充。

1.1.3 文献筛选和资料提取 采用Endnote 软件删除重复发表文献， 再由2 名已学习过循证护理学的研究员根据纳入和排除标准独立进行筛选文献和提取数据。文献初筛通过阅读标题和摘要完成，文献复筛通过仔细阅读全文完成， 最后交叉核对纳入的文献，如有分歧，需第3 名研究员协助判断；用自行设计的表格提取资料，包括作者、年份、样本量、泌乳建立失败人数和影响因素等。

1.1.4 文献质量评价 采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）对横断面研究质量评价工具，包括11 个项目[8]，评价者对每个评价项目做出“是”、“否”、“不清楚”判断；“是”为1 分，总分11 分，0～3 分为低等质量，4～7 分为中等质量，8～11 分为高质量。 病例对照研究和队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）进行质量评价[9]，NOS包括研究人群选择、可比性、暴露或结果3 方面，满分为9 分，0～4 分为低等质量，5～6 分为中等质量，≥7 分为高质量。

1.2 模型构建 将Meta 分析得到的危险因素作为自变量， 早产儿母亲泌乳建立失败发生率作为因变量。模型中各危险因素的回归系数β 为Meta 分析中对应危险因素OR 值的自然对数， 计算公式为β=ln（OR）。 常数项α 为此次调查早产儿母亲泌乳建立失败发生率与未发病率比值的自然对数， 计算公式α=ln[P/（l-P）]。 早产儿母亲泌乳建立风险模型为logit（P）=α+β1X1+β2X2+β3X3+……+βnXn，其中Xn表示第n 个危险因素，βn表示第n 个危险因素的回归系数[10]。

1.3 资料收集 采用便利抽样方法， 选取2022 年3—9 月在无锡市某三级甲等妇幼保健院分娩的早产母亲为调查对象。样本量计算为自变量的10 倍加上20%的流失率， 计算得出本研究验证组样本量为96 名。 本研究调查139 名早产儿母亲，中途退出16名，因信息不全剔除11 名，最终回收有效问卷112份，有效回收率为80.6%。 纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）早产儿母亲（28 周≤孕周﹤37 周）；（3）有母乳喂养意愿；（4）沟通交流能力正常；（5）精神状况良好；（6）签署知情同意书。 排除及脱落标准：（1）新生儿和母亲有哺乳禁忌；（2）乳腺先天发育不良或乳腺手术史者；（3）信息填写不全者；（4）在泌乳建立阶段中断泵乳者。 验证组资料收集使用自行编制的调查表， 包括母亲基本信息和Meta 分析得出的危险因素；其中，年龄、围产期合并症或并发症通过电子病历收集；开奶时间在产后6 h 内评估；泌乳II 期启动情况由国际认证哺乳顾问床旁评估， 泌乳II 期启动[11]是指婴儿母亲于产后72 h 内乳房有充盈胀满感， 吸乳器依赖型早产儿母亲连续2 次双侧乳量达到或超过20 mL； 吸奶频率和泌乳量由医院下发的哺乳日记记录；早产儿母亲出院后2～3 d 电话随访时询问睡眠时间充足与否；产后抑郁评估在早产儿母亲出院时填写爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)[12]。 本研究通过无锡市妇幼保健院医学伦理委员会的批准（伦理批件号：2021-01-1215-32）。

1.4 统计学方法 使用Stata 17.0 对泌乳建立的影响因素进行Meta 合并，对纳入文献的研究方法学及研究对象的特征进行分析， 各研究定量数据采用Cochrane Q 和I2分析异质性，若（P≥0.05，I2﹤50%）则说明异质性较小，Meta 分析时选择固定效应模型；若（P﹤0.05，I2≥50%）则表示异质性较大，需要寻找异质性的来源，若无具体异质性来源，选择随机效应模型；同时进行敏感性分析，纳入的研究在合并效应量之前被逐一剔除，合并数据时无论选择随机效应模型还是固定效应模型，若结果差异均无统计学意义则认为结果具有较好的稳健性； 采用SPSS 25.0 绘制ROC 曲线下面积；P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 最终纳入9 篇[3-4，13-19]文献，其基本特征和文献质量评价结果见表1。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.2 早产儿母亲泌乳建立的危险因素 对早产儿母亲泌乳建立的15 个影响因素进行Meta 分析，结果显示产妇年龄≥30 岁、妊娠高血压疾病、EPDS 评分≥10 分、妊娠期糖尿病、泌乳II 期启动时间≥72 h、每天吸奶频率﹤8 次、 开奶时间≥6 h 和睡眠时间﹤8 h等8 个影响因素是早产母亲泌乳建立的危险因素（P﹤0.05）；产次、孕周、分娩方式、产前BMI、血清白蛋白水平、母乳喂养经验、出生时Apgar 评分无统计学意义（P﹥0.05）；并依据各危险因素OR 值计算其β值，见表2。

表2 早产母亲泌乳建立影响因素的Meta 分析结果及危险因素效应值

2.3 模型验证结果 本研究112 例早产儿母亲中有54 例泌乳建立失败，发生率为48.2%，α=ln[0.482/（l-0.482）]=-0.072。 早产儿母亲泌乳建立模型为Logit（P）=-0.072+0.389×是否年龄≥30 岁+0.452×是否合并妊娠期高血压疾病+1.008×是否合并妊娠期糖尿病+0.434×是否产后抑郁+0.538×是否泌乳II 期启动延迟+0.607×是否每日挤奶频次﹤8 次+0.515×是否开奶时间≥6 h+0.445×是否每日睡眠时间﹤8 h。早产儿母亲泌乳建立模型ROC 曲线下面积为0.900（95%CI：0.841～0.958），约登指数为0.717，临界值为2.070，对应的概率值为88.8%，敏感度为0.889，特异度为0.828。 Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验，χ2=8.537，P=0.380。

2.4 早产儿母亲泌乳建立风险预测评分模型 根据模型中各因素的回归系数值对危险因素进行赋分，以其中最小的回归系数值0.389 为1 分，构建早产儿母亲泌乳建立风险预测评分模型，以10 倍赋分作为征象的权重评分[10]，即年龄≥30 岁（是=10 分，否=0 分）、妊娠期高血压疾病（是=12 分，否=0 分）、妊娠期糖尿病（是=26 分，否=0 分）、产后EPDS 评分≥10 分（是=11 分，否=0 分）、泌乳II 期启动延迟（是=14 分， 否=0 分）， 每天吸奶频率﹤8 次（是=16分，否=0 分）、开奶时间≥6 h（是=13 分，否=0 分）、睡眠时间﹤8 h（是=11 分，否=0 分），总分为0～113分。 当总分在55.50 分时，约登指数为0.717，敏感度为0.889，特异性0.828，总分﹥55.50 分为高危人群。 ROC曲线下面积为0.900 （95%CI：0.842～0.958），Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验，χ2=7.294，P=0.399。

3 讨论

3.1 早产儿母亲泌乳建立的危险因素

3.1.1 母亲因素 本研究显示产妇年龄≥30 岁、妊娠期糖尿病、产后抑郁、妊娠高血压疾病和睡眠不足8 h 为泌乳建立危险因素，时荣华[18]研究认为随着年龄增加，产妇可能由于身体机能衰退导致泌乳功能降低，从而影响产后前2 周的泌乳量。Suwaydi 等[20]研究发现妊娠期糖尿病产妇即使在产后频繁挤奶， 但泌乳量依然较低， 可能是较低的胰岛素敏感性影响了乳腺上皮细胞的增殖和分化。 产后抑郁会影响皮质醇水平变化而不利于泌乳， 可能是由于乳腺上皮细胞只有暴露于皮质醇和胰岛素之后， 才能在催乳素作用下完成最终分化[21]。 有研究表明[22]高血压综合征引起的小动脉痉挛， 使胎盘功能受损以及胎盘催乳素减少，血清催乳素不足，进而可能对产妇的泌乳量产生负面影响。 催乳素有利于乳腺组织的增殖和分化，催产素促进乳腺肌上皮细胞收缩产生喷乳反射加速乳汁移出[1]，睡眠不足会影响催乳素和催产素的分泌节律，不利于产妇维持充足泌乳量。 有学者[2,21]认为应将代谢健康问题视为泌乳建立的预警信号，其对泌乳机理的影响仍需进一步研究。

3.1.2 泌乳II 期启动延迟 本研究显示泌乳II 期启动延迟是泌乳建立的危险因素。 刘君等[23]Meta 分析显示中国产妇泌乳II 启动延迟发生率为26%，而早产儿泌乳II 期启动延迟发生率更高[24]，研究[25]证实泌乳II 期启动是产后前2 周泌乳量的重要预测因素，泌乳II 期启动每延迟1 h 将增加1.03 倍泌乳量不足的风险；也有研究[11]认为泌乳II 期启动延迟的早产母亲更容易报告泌乳不足， 从而影响其泵乳的依从性， 对乳房及乳头刺激不够则会影响细胞旁路关闭，最终导致泌乳建立的失败。 泌乳II 期启动的关键是要有频繁且有效的喂养， 早产母亲由于母婴分离缺乏婴儿的吮吸刺激， 需采取必要的策略促进早产母亲泵乳行为，刺激其乳房及乳头，避免其泌乳II 期启动延迟。

3.1.3 开奶时间与吸奶频率 本研究显示开奶时间≥6 h 和吸奶频率﹤8 次是早产母亲泌乳建立的危险因素。 研究[24]发现产后14 d 内泌乳建立有赖于高水平的催乳素， 而早开奶能诱导催乳素激增和增加乳腺细胞内的催乳素受体，促进泌乳。 Hoban 等[3]强调了吸奶频率和泌乳量之间的密切关系， 频繁吸吮能促进泌乳细胞增殖和阻止泌乳细胞凋亡， 维持高水平的催乳素，从而持续泌乳；频繁地吮吸还有利于增加催产素水平，促进乳汁移出，同时削弱乳汁中抑制因子作用[2]。 更早、更有效、更频繁地刺激乳房对提升维持机体高催乳素和催产素水平非常关键，但由于母婴分离、缺乏泌乳知识、产后疼痛、产后负性情绪等因素， 早产母亲开奶时间和挤奶频次较不理想，今后有待探究优化泌乳量的措施，以促进早产儿母亲泌乳建立。

3.2 早产儿母亲泌乳建立风险预测评分模型有较好的科学性和应用价值 早产儿母亲泌乳建立失败率较高，对早产母亲长期的母乳喂养极其不利，构建风险预测评分模型有助于泌乳建立高危人群的筛查与管理。 而构建较为精准的风险预测评分模型的前提是筛选出恰当准确的影响因素，本研究基于Meta分析构建早产母亲泌乳建立风险预测评分模型，不仅使得评估内容全面可靠， 还弥补了小样本量在Logistic 回归模型中的不稳定性。该风险预测评分模型的ROC 曲线下面积为0.900 （95%CI：0.842～0.958），Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验，χ2=7.294，P=0.399，说明该风险预测评分模型具有较好的预测效能。 此外，该风险预测评分模型为临床医务工作者进行风险分层和制定相应干预措施提供了参考依据。 同时，依据β 值对各个影响因素进行量化赋分，通过计算总分来识别风险人群，便于临床医务人员理解和操作，能够在临床实践中得到较好的推广。 然而，该风险预测评分模型也存在不足之处，李姣姣等[16]研究发现孕期BMI 增幅≥5.6 kg/m2是产妇泌乳量的独立风险因素，但本研究显示产前BMI 对早产儿泌乳建立无统计学意义，可能存在部分影响因素未被纳入风险预测评分模型内，导致评估不全面，今后有待更多原始研究的开展和积累，进一步优化风险预测评分模型。

[致谢] 非常感谢江南大学统计与流行病学专业李金平副教授对数据统计与分析指导！