成人乳糜泻多部位小肠活检的病理特征分析*

王 曼 崔 梅 孔文洁 李月娴 史 甜 孙振柱 高 峰＆

新疆医科大学1（830001） 新疆维吾尔自治区人民医院病理科2 消化科3 新疆消化系统疾病临床医学研究中心4

背景：乳糜泻是一种自身免疫性肠病，可表现为斑片状黏膜损伤。因此，其诊断应行多部位小肠活检进行组织学评估。目的：分析成人乳糜泻患者多部位小肠活检的病理特征，为乳糜泻的早期识别和诊断提供参考依据。方法：回顾性收集2019 年8 月—2022 年4 月在新疆维吾尔自治区人民医院首诊为乳糜泻的22 例成人患者的病理资料。入组患者血清抗组织型转谷氨酰胺酶抗体IgA 阳性，并于内镜下在十二指肠球部、降部和回肠末段取活检，由经验丰富的病理学家行改良Marsh 分级。结果：十二指肠球部（50.0%）、降部（45.5%）最常见的病理分级均为MarshⅢc 级，回肠末段为Marsh Ⅲa 级（63.6%）。分别有100%、95.5%和72.7%的十二指肠球部、降部和回肠末段活检显示乳糜泻特征性组织学改变。7 例患者黏膜受累呈斑片状，其中1 例病变见于十二指肠球部和回肠末段，6 例病变局限于十二指肠。15例患者为十二指肠球部、降部和回肠末段弥漫性受累，其中4例3个活检部位Marsh分级一致，11例分级不一致。18例（81.8%）患者十二指肠是唯一受累部位或十二指肠病变较回肠末段更严重。结论：成人乳糜泻可能影响整个小肠，黏膜受累可呈斑片状，多部位多次活检可提高诊断率。

乳糜泻（celiac disease）是一种慢性自身免疫性肠病，由遗传易感个体摄入麸质（一种普遍存在于小麦、大麦、黑麦等谷物中的蛋白质）所引发[1]。在全球范围内，基于血清学检测的乳糜泻患病率为1.4%，基于小肠活检的患病率为0.7%[2]。然而，乳糜泻的实际患病率可能被低估，据估计在发达国家中，仅1/6 的乳糜泻患者得到诊断[3]。目前临床常用的血清学指标抗组织型转谷氨酰胺酶（tissue transglutaminase, tTG）抗体和抗肌内膜抗体（endomysial antibody, EMA）对乳糜泻具有高敏感性和特异性，但小肠活检仍然是确诊乳糜泻的金标准，典型病理表现为绒毛萎缩、隐窝增生和上皮内淋巴细胞计数增加。乳糜泻主要累及小肠，更常见于近端小肠，但回肠末段也可观察到组织学变化。众所周知，即使是在同一块十二指肠活检组织中，乳糜泻的绒毛萎缩也可能是斑片状的[4-5]。由于全小肠组织学变化不均一或呈斑片状分布，内镜医师需从十二指肠的多个部位（包括十二指肠球部和远端）多次活检才能作出准确诊断，此点已被纳入数项关于成人和儿童乳糜泻诊治的国际指南[1,6-8]，建议行多部位小肠活检以整体评估由麸质摄入引起的黏膜病变的范围。本研究回顾性分析22 例成人乳糜泻患者多部位小肠活检的病理资料并总结其特征，以期为乳糜泻的早期识别和诊断提供参考依据。

对象与方法

一、研究对象

连续收集2019年8月—2022年4月在新疆维吾尔自治区人民医院首诊为乳糜泻的成人患者，采集人口统计学以及内镜和病理资料。纳入标准：①年龄≥18 岁；②血清tTG IgA 阳性；③上消化道内镜和结肠镜检查时取十二指肠球部、降部和回肠末段活检组织。非首诊乳糜泻患者和活检部位不完整者予以剔除。乳糜泻诊断标准参照2017 年世界胃肠病学组织乳糜泻全球指南[8]，即血清学检测结果阳性，同时小肠活检病理分级≥Marsh Ⅱ。研究方案获得新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准，入组患者均在内镜检查前签署知情同意书。

二、研究方法

tTG IgA 以ELISA 法测定，根据试剂盒说明书，滴度>20 CU 判定为阳性。上消化道内镜和结肠镜检查于十二指肠球部9点钟和12点钟位置各取1块活检，于十二指肠降部4个象限（3点钟、6点钟、9点钟和12点钟位置）各取1块活检，于回肠末段取2块活检，不同部位活检标本分别装瓶并标记。病理切片行HE染色，由2名经验丰富的病理学家根据改良Marsh分级[9]分别对3个部位的活检标本进行病理分级，诊断结果不一致时商讨决定。

乳糜泻病理类型根据具有最高级别组织学变化的活检标本确定，并分别记录每个活检部位的Marsh 分级。如十二指肠球部、降部和回肠末段活检均显示（任何类型的）乳糜泻组织学改变，以术语“弥漫性”描述；术语“斑片状”用于病变仅累及1～2个活检部位的情况。对于弥漫性受累者，如3 个活检部位的严重程度（即“组织学类型”）相似，则描述为“组织学一致”，否则描述为“组织学不一致”。

三、统计学分析

应用SPSS 24.0 软件进行描述性统计分析。呈正态分布的计量资料以x±s描述，计数资料以例数和百分率描述。

结果

一、一般资料

共22 例乳糜泻患者纳入研究，其中男性3 例（13.6%），女性19例（86.4%），男女比为1∶6.33，年龄18～59 岁，平均（42.82±11.89）岁；体质指数（BMI）13.28～32.42 kg/m2，平均（20.78±4.34）kg/m2；维吾尔族10 例（45.5%），哈萨克族11 例（50.0%），汉族1 例（4.5%）。

二、不同活检部位的病理特征

22 例患者的十二指肠球部、降部和回肠末段Marsh 分级和乳糜泻相关组织学特征见表1 和图1。十二指肠球部、降部最常见的病理分级均为Ⅲc 级，分别占50.0%（11 例）和45.5%（10 例），回肠末段最常见的病理分级为Ⅲa 级，占63.6%（14 例）。根据3 个活检部位中的最高级别组织学变化进行Marsh分级，Marsh Ⅱ级1 例（4.5%），Ⅲa 级5 例（22.7%），Ⅲb级5例（22.7%），Ⅲc级11例（50.0%）。

图1 本组3例患者的乳糜泻相关组织学特征（HE染色，×100）

表1 22例乳糜泻患者不同活检部位Marsh分级（n）

100%（22 例）的十二指肠球部、95.5%（21 例）的降部和72.7%（16例）的回肠末段活检显示乳糜泻特征性组织学改变。15 例（68.2%）黏膜受累呈弥漫性，7例（31.8%）呈斑片状。7例斑片状受累病例中，1 例（14.3%）乳糜泻特征性组织学表现见于球部和回肠末段，2 个部位均为Marsh Ⅲ级，降部黏膜正常（图1 病例2）；其余6 例（85.7%）受累部位均局限于十二指肠，Marsh Ⅱ级1 例，Ⅲa 级1 例，Ⅲb 级2 例，Ⅲc级2例。

分析本组患者十二指肠病变的Marsh 分级，19例（86.4%）球部和降部分级相同，3 例（13.6%）球部病变分级高于降部，其中1 例（4.5%）乳糜泻特征性组织学变化仅限于球部。

15例弥漫性小肠受累患者中，4例（26.7%）组织学一致，11例（73.3%）组织学不一致。4例组织学一致的病例均为Marsh Ⅲa 级。11 例组织学不一致的病例，十二指肠组织学变化均高于回肠末段（球部=降部>回肠末段）。

18 例（81.8%）患者十二指肠是唯一受累部位（斑片状受累），或十二指肠组织学改变较回肠末段更严重，其中2 例Marsh 分级自十二指肠球部至回肠末段逐渐降低，差异甚至超过2个等级。

讨论

2013 年美国胃肠病学会（ACG）临床指南建议对血清学阳性和乳糜泻高风险患者进行小肠活检以确认乳糜泻的诊断[7]。该指南还强调进行小肠活检的上消化道内镜检查是疑似乳糜泻患者诊断评估的重要组成部分，建议对十二指肠进行多次活检（1～2次球部活检，至少4次十二指肠远端活检）以确认乳糜泻的诊断（强推荐，高证据水平）。世界胃肠病学组织全球指南同样建议必须从十二指肠降部和球部取4～6 块活检[8]。超短乳糜泻（ultra-short celiac disease）患者的组织学改变可能局限于十二指肠球部，强调了在该部位进行活检的重要性[10]。乳糜泻典型的组织学改变可从以上皮内淋巴细胞增多为特征的轻度改变至具有绒毛萎缩、上皮细胞结构异常、隐窝增生表现的扁平黏膜[11-13]。因此，自20 世纪50年代以来，小肠活检一直是确诊乳糜泻的核心[14]。

本研究乳糜泻患者队列中，31.8%的病例为斑片状黏膜受累，85.7%的斑片状受累病例唯一受累部位为十二指肠。而在3个活检部位均存在黏膜病变的弥漫性受累病例中，组织学变化以十二指肠球部=降部>回肠末段更为常见。如不进行十二指肠活检，则超过1/4 的病例将被漏诊，提示了在多个部位进行小肠活检对于乳糜泻诊断的重要性。

长期以来，乳糜泻被认为是一种弥漫性累及小肠的疾病，始于十二指肠近端并向远端延伸，以致影响整个小肠。1974 年发表的一项尸检研究[15]显示，成人乳糜泻黏膜病变主要累及十二指肠和空肠，偶尔延伸至回肠。然而，在过去数十年中，多项研究表明乳糜泻主要累及近端小肠，且病变分布和受累程度存在很大差异，除十二指肠远端活检外，增加球部活检可提高乳糜泻诊断率[16-17]。Murray等[18]通过胶囊内镜检查研究乳糜泻受累范围，结果显示59%的病理确诊乳糜泻患者小肠广泛受累，32%病变局限于十二指肠。本组72.7%（16 例）的病例十二指肠和回肠末段同时受累，27.3%（6例）病变局限于十二指肠。

乳糜泻患者的十二指肠黏膜受累也可为斑片状，但不同研究对“斑片状”的定义有所不同。一些研究将之定义为球部和降部之一受累[19-20]，另一些研究则将不同活检片段之间至少有一个Marsh 等级的变化定义为斑片状[21-22]。本研究团队更愿意接受Sharma 等[19]的定义。Valitutti 等[23]则提出将“斑片状”分为“相对”和“绝对”，“相对斑片”指在一个部位存在某一严重程度的病变，在另一部位则存在不同严重程度的病变；“绝对斑片”指一个部位存在病变，而另一部位完全不存在病变。根据此定义，本组3 例球、降部病变分级不同的病例中，2 例为相对斑片状，1例为绝对斑片状。

乳糜泻的斑片状受累最早被报道是在儿科乳糜泻患者的组织病理学研究中，之后发现成人患者也可能出现斑片状受累。Sharma 等[19]的儿科研究表明，7.92%的病例仅在十二指肠球部存在乳糜泻组织学改变。近年一项同时纳入儿科和成人乳糜泻患者的研究[20]表明，13%的病例十二指肠球部为唯一受累部位。另一项成人研究[24]中，43 例入组患者病变均累及十二指肠球部，其中1例仅球部受累。本组病例如只考虑十二指肠病变，则仅1 例患者病变局限于球部。乳糜泻组织学变化局限于十二指肠球部的原因尚不清楚，推测与球部具有丰富的淋巴组织，也是麸质最先到达的部位有关[25]。十二指肠球部也是检测麸质引起的黏膜损伤最敏感的部位，因为乳糜泻黏膜损伤被认为遵循从近端至远端逐渐减轻的规律[4]，应于十二指肠球部取活检以识别最严重的绒毛萎缩。

本组所有病例十二指肠球部黏膜均存在乳糜泻特征性组织学改变，且球部更常见更高级别的病变，因此建议乳糜泻的诊断应始终包括十二指肠球部活检。本组81.8%的病例十二指肠是唯一受累部位（斑片状受累），或十二指肠病变较回肠末段病变更严重，部分病例Marsh 分级自十二指肠球部、降部至回肠末段逐渐降低，差异甚至超过2个等级，证明乳糜泻主要影响近端小肠黏膜，远端小肠损伤严重程度逐渐降低，回肠末段黏膜的麸质暴露负荷很低，组织学改变的等级也相对较低。但在严重病例，黏膜病变可延伸至远端肠道。

多项国际指南指出在十二指肠球部和远端取活检足以诊断/排除乳糜泻。目前尚无确凿证据证明回肠末段活检在乳糜泻诊断中的有效性，结肠镜检查对乳糜泻的诊断价值仍存在争议[26]。本研究数据表明回肠末段活检并未提高乳糜泻的诊断率。但结肠镜检查和活检可能对诊断下腹部症状突出的乳糜泻有额外帮助，更易确定乳糜泻的诊断。在成人乳糜泻中，回肠末段活检还有助于排除潜在的肠易激综合征或炎症性肠病。此外，回肠末段活检也有助于临床医师评估乳糜泻患者小肠病变的严重程度以及病变的整体累及范围。

综上所述，乳糜泻的诊断需要小肠活检病理确定特征性的黏膜组织学变化，早期正确诊断乳糜泻是逆转患者症状和预防并发症的基础。成人乳糜泻可能影响整个小肠，黏膜受累可呈斑片状，对于此种不规则或斑片状分布的病灶，单次活检可能会导致诊断不足。因此建议对于疑似乳糜泻（血清学阳性）患者，应进行多部位多次小肠活检以提高诊断率，避免漏诊或延误诊断。同时，应仔细评估十二指肠球部、降部和回肠末段的每块活检标本，以了解由麸质摄入引起的黏膜病变的整体范围，并行Marsh 分级以识别小肠黏膜损伤的严重程度。