远程缺血预处理联合经皮迷走神经刺激对ST段抬高型心肌梗死再灌注损伤的影响

王 凌, 庄志川, 吴茵茵, 杨金涛, 柳丽丽

(1. 福建医科大学附属泉州第一医院 心血管内科, 福建 泉州, 362000;2. 福建医科大学临床医学部, 福建 福州, 350122; 3. 福建省晋江市医院 内分泌科, 福建 泉州, 362200)

急性心肌梗死最有效的治疗方法为及时、有效的再灌注[1], 但再灌注损伤可能抵消心肌再灌注所带来的优势。近年来,研究[2-3]提出远程缺血预处理(RIPC), 即在心肌发生缺血前,通过对肾脏、肠系膜、肢体等远隔部位进行缺血处理,能够启动相应的保护机制,进而减少心肌缺血再灌注损伤[2], 但其相关临床结果不一致,故未得到广泛应用。在心肌缺血前和再灌注时实施低强度迷走神经电刺激(LL-VNS)能有效降低再灌注后室性心律失常的发生率,减少心肌梗死面积。经皮迷走神经刺激(tVNS)通过刺激耳甲区的外周迷走神经,可在中枢神经系统产生相应通路的变化,其产生的效果与LL-VNS相似[4-6]。但大部分实验缺少长时间随访,且部分实验结果不一致[7]。目前,单独tVNS或RIPC治疗在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者临床应用中的获益尚缺乏足够的循证研究支持,RIPC联合tVNS可能通过疗效叠加而产生更明确的临床获益。本研究探讨RIPC联合tVNS治疗对急性STMEI再灌注损伤的影响及其可能机制,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022年2—10月收治的STEMI患者132例作为研究对象。纳入标准: ① 所有患者均符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[8]中对急性STEMI的诊断标准,并行经皮冠状动脉介入(PCI)手术; ② 发病时间<12 h患者; ③ 年龄18～80周岁患者,不限性别; ④ 所有患者或家属知情同意并签署知情同意书。 排除标准: ①既往心肌梗死病史患者; ② 患者入院后合并严重心力衰竭,即入院24 h内心脏彩超提示左室射血分数(LVEF)<30%; ③ 心源性休克、心室颤动、心脏骤停患者; ④既往严重肝功能不全病史患者; ⑤ 慢性肾衰竭病史患者(肾小球滤过率<30 mL/min); ⑥ 血液病病史患者; ⑦ 左主干病变或冠状动脉多支病变患者。

1.2 方法

所有患者入院后立即予阿司匹林肠溶片300 mg、替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg和阿托伐他汀40 mg; 第2天予阿司匹林肠溶片100 mg/次,替格瑞洛90 mg/次, 2次/d, 或氯吡格雷75 mg/次, 1次/d, 根据需要予β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、他汀类药物、利尿药,其他药物治疗均严格参照指南。

所有患者均按指南要求常规接受冠脉造影和PCI, 采用随机数字表随机分为对照组、tVNS组和联合组(RIPC联合tVNS)。tVNS组患者到达导管室,应用TENS-200A型耳迷走神经刺激仪(苏州医疗用品厂有限公司,证书编号: 苏食药监械生产许20010020)进行左耳耳屏处低频方波脉冲刺激(频率20 Hz, 脉宽1 ms), 逐步递增电流强度直到出现窦性心率减慢,将减慢窦性心率所需的最低电流定义为刺激阈值,选择强度为刺激阈值的一半,每组刺激时间为20 min,间歇期为20 min, 一共刺激3组; RIPC联合tVNS组在行tVNS的同时,使用水银血压计袖带于左上臂处进行加压充气至200 mmHg, 持续5 min后放气,每个周期间隔5 min, 共4个周期, RIPC完成后即行PCI再灌注治疗。对照组除常规PCI无其他额外操作。本研究项目获泉州市第一医院伦理委员会批准,批准文号为2019-155, 临床试验注册号为ChiCTR2100050204。

1.3 观察指标

① 肌酸激酶同工酶(CK-MB): 抽取入院时和再灌注后2、12、24、48、72 h静脉血,使用AU5800型全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特)分析CK-MB。② 白细胞介素-6(IL-6)、高迁移率族蛋白 B1(HMGB1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)炎症指标: 抽取入院时和再灌注后24 h静脉血,离心获得血清。使用电化学发光法测定血清IL-6, 采用全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏公司)进行。血清HMGB1、TNF-α使用双抗体夹心法测定。酶联免疫吸附测定试剂盒购自江苏酶免实业有限公司。③ 心脏彩超: 患者在再灌注后24 h内及7 d应用Phllips IE10 彩色多普勒彩超诊断仪进行心脏彩色多普勒超声检查,使用Simpson法测定LVEF,评估左心室收缩功能。④ 动态心电图: 患者在再灌注后,持续24 h佩戴乐普动态心电记录仪,记录动态心电图,由系统自动分析室性心律失常(VAs)即室性心动过速(VT)和室性早搏(VPB)。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 入组患者一般资料

本研究连续纳入132例STEMI患者,随机分为对照组(n=44)、tVNS组(n=44)和联合组(n=44)。5例冠脉造影结果显示左主干病变(1例)或冠脉多支病变[4例,其中1例合并冠脉3支病变, 1例合并慢性完全闭塞(CTO)病变], 4例住院期间死亡或住院时间<5 d要求自动出院患者[2例合并左心衰, LVEF<30%, 1例合并慢性肾功能不全及1型呼衰竭, 1例并发恶性心律失常反复除颤无效死亡],共9例患者被排除,最终对照组纳入42例, tVNS组40例,联合组41例。3组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 对照组、tVNS组及联合组患者的一般资料比较

2.2 3组间再灌注后72 h内CK-MB AUC分析比较

对照组72 h内CK-MBAUC为(8 154.8±436.2), tVNS组为(7 627.6±459.4), 联合组为(6 356.0±571.7)。3组再灌注后72 h内CK-MB的AUC比较,差异有统计学意义(F=3.553,P<0.05)。联合组72 h内CK-MB的AUC小于对照组,差异有统计学意义 (P<0.05)。联合组72 h内CK-MB的AUC小于tVNS组, tVNS组小于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05), 见图1。

图1 3组间再灌注后不同时点的CK-MB AUC比较

2.3 3组再灌注后24 h内VAs比较

3组再灌注后24 h内VT、VPB比较,差异有统计学意义(P<0.05)。tVNS组及联合组再灌注后24 h内VPB总数、VT数量少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 联合组与tVNS组比较,差异无统计学意义(P>0.05), 见表2、图2。

A: 3组间再灌注后24 h内VT; B: 3组间再灌注后24 h内VPB。

表2 3组间再灌注后24 h内VAs比较[M(P25, P75)]

2.4 入院时、再灌注后24 h的炎症介质水平比较

3组患者入院时血清IL-6、HMGB1、TNF-α水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。联合组再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 联合组的IL-6、HMGB1、TNF-α水平较tVNS组稍低,但差异无统计学意义(P>0.05), tVNS组较对照组稍低,但差异无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表3 3组再灌注后24 h的炎症介质比较分析[M(P25, P75)]

2.5 3组再灌注后7 d心脏彩超LVEF值比较

联合组再灌注后7 d LVEF为(59.4±1.1)%, tVNS组为(55.2±1.5)%, 对照组为(53.6±1.8)%。联合组再灌注后7 d LVEF高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。联合组再灌注后7 d LVEF高于tVNS组, tVNS组高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。

2.6 3组安全性比较

tVNS组和联合组在行刺激操作时及刺激后均未出现明显头晕、心悸、耳鸣等不良反应。联合组在行RIPC处理时,操作过程中患者表现为左上肢麻木,结束后均能缓解,并未出现明显左上肢肿胀、疼痛等不适。对tVNS组及联合组患者随访至术后1个月,未发现实验操作引起的相关不良反应。

3 讨 论

自PRZYKLENK K等[9]首次报道RIPC的器官保护作用及作用机制后,其研究热点[10]聚焦在心肌梗死和脑梗死再灌注的保护作用。相关研究[11-12]分别应用SPECT和心脏磁共振检查,均证实了在STEMI患者直接PCI前,采用4个周期5 min缺血、5 min再灌注的方法增加了患者存活心肌指数,可减少梗死面积; 然而其他部分临床试验认为其预后改善作用存在争议,或缺乏足够的循证证据。

研究[13-14]证实,LL-VNS可通过降低炎症介质水平、抑制氧化应激、抑制交感神经活性而起到保护心肌的作用。解剖学研究[4]发现,在人体耳甲区行迷走神经刺激,可产生与LL-VNS类似的临床效果。相关研究[15]证实, STEMI患者在接受PCI前,行tVNS可减少再灌注损伤。

心肌梗死后,可出现交感神经过度激活,降低室性心律失常阈值,增高VPB、VT发生率[16]。针对犬的实验[17]证实, LL-VNS通过将自主神经平衡,从交感神经支配为主转为迷走神经支配为主,从而减少去甲肾上腺素的释放。研究者[18-19]在犬的心梗模型中发现,低强度tVNS能够改善犬心梗后,室性心律失常的发生和诱导,抑制心梗后交感神经的重塑。相关研究[15]对STEMI患者PCI术前行tVNS刺激,结果显示可改善STEMI患者术后24 h内室性心律失常的发生情况。本研究与既往结果一致,单纯tVNS即可显著减少再灌注后24 h内的VT、VPB数量,联合组与tVNS组之间无显著差异,提示在改善再灌注后VT、VBP数量方面, RIPC联合tVNS未能产生明显有益的叠加效应。

心肌酶水平的高低可以用来间接判断心肌梗死面积的大小[20-21]。研究[22-23]发现,对STEMI患者于PCI术中行单侧上肢RIPC, 术后发现实验组72 h内CK-MB的AUC较对照组显著减少, LVEF显著改善。国内研究[15, 24]发现, STEMI患者术前行tVNS治疗,可改善术后72 h内CK-MB的AUC, 同时改善术后BNP、LVEF水平。但有研究对STEMI患者PCI术后行上肢RIPC, 发现未能显著改善PCI术后住院期间和术后1个月时心脏LVEF,但改善了1周时NT-proBNP水平。本研究结果表明,联合组较对照组显著减少了心肌再灌注后72 h内的CK-MBAUC, 显著改善了再灌注7 d的LVEF, 两者差异均有统计学意义,但联合组较tVNS组差异无统计学意义。tVNS组较对照组差异也无统计学意义。由此可见, tVNS治疗可减少再灌注后CK-MBAUC, 改善再灌注7 d LVEF的趋势,但效果不显著,而联合组却能显著改善再灌注后CK-MBAUC, 改善STEMI患者急性期左室收缩功能,提示tVNS联合RIPC治疗在改善STEMI患者再灌注损伤及心肌梗死面积方面产生明确的叠加效果。

心肌缺血再灌注过程中,坏死的心肌细胞和活化的免疫细胞释放出各种炎症介质,可导致促炎途径的激活和心肌损伤的加重,所以早期改善相关炎症介质水平能产生较好的预后。心脏手术时[25-26], 肢体RIPC术后IL-6、IL-8、TNF-α等相关炎症因子水平较对照组明显降低[27]。本研究中,联合组较对照组显著改善了再灌注后24 h的IL-6、HMGB1、TNF-α水平,差异有统计学意义,但相较tVNS组差异无统计学意义, tVNS组较对照组差异亦无统计学意义。由此可见,单独tVNS治疗在改善STMEI患者PCI炎症标志物水平方面效果不显著,可能是其改善心梗面积临床获益不足的原因之一; 而联合RIPC后则能够产生较明显的抗炎效果,这可能与联合治疗后更大的临床获益有关。

综上所述, tVNS能显著降低STEMI患者行PCI治疗后Vas的发生率,在心肌梗死面积、心功能指标、炎症指标等方面有改善趋势,但不显著。RIPC联合tVNS治疗可通过叠加保护效应显著减轻STEMI患者行PCI治疗的再灌注损伤,改善急性期心脏功能。