不同肺间质纤维化合并情况的慢性阻塞性肺疾病患者IL-6、TNF-α水平差异及其与肺功能的相关性

魏桂莲 崔彩云 张泽丽 侯占鑫

山西省大同市第五人民医院呼吸科，山西大同 037006

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）属于典型的人体呼吸系统慢性疾病[1-2]。肺间质纤维化（pulmonary interstitial fibrosis，PIF）属于有害物质所诱发的肺部感染后导致的后续炎性反应，以间质性肺部感染为主要病理改变，属于纤维性炎性肺部疾病，但PIF 的病因目前仍不清楚，其多见于成年人，且发病率随着人群的年龄增高而逐步增高[3-5]。既往调查结果显示，我国人群的COPD 患病率处于较高的水平[6-7]。在临床治疗的COPD 患者人群中，约有20%的个体合并PIF[8]。若COPD 患者合并出现PIF，则病情恶化速度提升，患者的病死率明显增高。病理学研究结果证实，COPD 和PIF 的病理改变叠加可加重体内缺氧的程度[9]。COPD 和PIF 之间具有一定的相关性，现已证实部分刺激因素不仅可以诱发肺气肿，同时也可以导致PIF[10]。单一的病因可诱发2 种不同的病理改变，这也从一个角度说明了PIF 和COPD 的病理改变间存有关联性。该类患者的治疗难度明显提升，因此对于该类患者的综合评估就更为重要。本研究从COPD 与PIF 共存的角度思考，在血气分析、肺功能检查的基础上，对炎性因子进行分析，探讨COPD 合并PIF 患者的血清中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平与患者的肺功能指标之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年12 月至2021 年5 月大同市第五人民医院（本院）接诊的COPD 患者80 例（单纯COPD，n=40；COPD 合并PIF，n=40）以及同时间段内在本院进行体检健康者40 名进行回顾性分析。本研究经本院医学伦理委员会批准。

纳入标准：①患者被诊断为COPD，其中部分患者诊断为PIF，诊断标准参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[11]；②患者以及健康体检者的年龄＞18 岁，不限性别；③患者以及健康体检者均接受外周血清炎性因子检测以及肺功能检测；④患者均接受COPD 严重程度分级的检测；⑤患者以及健康体检者的数据保存完整，满足数据分析的需求。

排除标准：①临床资料或实验室检测的数据等资料不全，无法进行数据计算；②合并具有肺部恶性肿瘤或解剖结构异常等病变；③有吸毒史或服用成瘾性药物等；④合并哮喘、支气管扩张、心脑血管疾病、肝肾功能障碍等疾病。

1.2 方法

通过医院的病历电脑管控系统，搜集相关的患者数据信息。主要包括年龄、性别、身高、体重、COPD 病程、肺功能相关指标、外周血清炎性因子检测结果、血气检查结果以及COPD 病情严重程度测评结果等。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 肺功能检测 使用德国耶格Masterscreen肺功能检测仪完成肺功能指标检查，包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼气容积占预计值百分比（the percentage of forced expiratory volume in the first second，FEV1%pred）、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）。

1.3.2 外周血清炎性因子检测 抽取空腹状态下的外周静脉血5 ml，以高速离心（3500 r/min，半径10 cm，15 min）后取上层的血清。利用酶联免疫吸附法（DNM-9602 全自动生化分析仪）对TNF-α完成测定。利用免疫化学发光法（Roche cobase 411免疫发光仪）对IL-6 进行检测。

1.3.3 动脉血气分析 抽取动脉血样本，利用美国雅培i-STAT 300 血气分析仪对血液酸碱度（pH），动脉血二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2），动脉血氧分压（partial pressure of oxygen，PaO2）进行测定。

1.3.4 BODE 指数[12]根据FEV1%pred 等四项指标完成BODE 的测评，以10 分为最高分，表示患者的情况最差，见表1。

表1 BODE指数的测评标准

1.4 统计学方法

使用SPSS 24.0 统计学软件进行数据处理，利用Kolmogorov-Smirnov 法对数据正态性进行检验，正态分布计量资料结果用均数±标准差（）表示，两组计量资料比较采用独立样本t检验，三组计量资料比较采用单因素方差分析。计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较

单纯COPD 组、COPD 合并PIF 组、健康体检者组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 三组一般资料比较

2.2 三组炎性因子和肺功能指标比较以及相关性分析

COPD 合并PIF 组的FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC 低于单纯COPD 组，单纯COPD 组的FVC、FEV1%pred、FEV1/ FVC 低于健康体检者组，COPD合并PIF 组的IL-6、TNF-α 高于单纯COPD 组，单纯COPD 组的IL-6、TNF-α 高于健康体检者组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。全部患者的FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC 和IL-6、TNF-α 之间均呈负相关（P＜ 0.05）。见表3 ～4。

表3 三组炎性因子和肺功能指标比较（）

表3 三组炎性因子和肺功能指标比较（）

注 与健康体检者比较，aP ＜ 0.05；与单纯COPD 组比较，bP ＜ 0.05；COPD：慢性阻塞性肺疾病；PIF：肺间质纤维化；FVC：用力肺活量；FEV1%pred：第1 秒用力呼气容积占预计值百分比；FEV1/FVC：第1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比；IL-6：白细胞介素-6；TNF-α：肿瘤坏死因子-α

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表4 炎性因子和肺功能指标相关性分析（r值）

2.3 单纯COPD组和COPD合并PIF组的血气分析结果比较

COPD 合并PIF 组的pH 值、PaO2低于单纯COPD 组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。COPD 合并PIF 组PaCO2与单纯COPD 组比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表5。

表5 单纯COPD组和COPD合并PIF组的血气分析结果比较（）

表5 单纯COPD组和COPD合并PIF组的血气分析结果比较（）

注 COPD：慢性阻塞性肺疾病；PIF：肺间质纤维化；PaO2：动脉血氧分压；PaCO2：动脉二氧化碳分压；1 mmHg=0.133 kPa

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2.4 单纯COPD组和COPD合并PIF组的BODE指数测评比较

COPD 合并PIF 组的FVC、6 min 内的步行距离低于单纯COPD 组，COPD 合并PIF 组的BODE 指数高于单纯COPD 组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。COPD 合并PIF 组和单纯COPD 组的体重指数、呼吸困难评级量表评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表6。

表6 单纯COPD组和COPD合并PIF组的BODE指数测评比较（）

注 COPD：慢性阻塞性肺疾病；PIF：肺间质纤维化；FVC：用力肺活量

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3 讨论

肺功能是测评COPD 患者病情严重程度的关键指标之一。既往研究显示，利用肺功能指标进行COPD 患者的测评，具有较高的灵敏度与效能[13]。此外肺功能检测的操作十分便利，价格低廉，患者接受程度较高。肺功能的检查结果在很大程度上可以辅助医务工作人员对患者肺部疾病的严重程度完成判断，部分肺功能指标已被证明是肺部疾病的良好早期诊断指标。本研究选择多项肺功能指标进行分析，其中FVC 为实际工作中使用频率极高的肺功能指标，其主要是反映出人体肺容积的情况。FEV1%pred 则更加偏向于对气道功能的反映[14]。COPD 患者的体内基本上合并炎性反应，在该种反应下各类白细胞介素水平会有较为显著的增高，此外还有血清淀粉样蛋白的增高等，导致人体肺功能发生渐进性的损伤[15]。在本研究中COPD合并PIF 的患者，其两个肺功能指标均出现十分明显的降低，这说明同时存在两种病变的患者，其肺功能受损严重程度加剧，考虑原因为两种病变产生叠加效果。

IL-6 是目前被研究的较为广泛的白细胞介素之一，人体的T 淋巴细胞以及单核巨噬细胞均能够分泌形成IL-6。IL-6 的大量分泌可进一步诱导人体内中性粒细胞于炎症部位聚集，还能够释放出氧自由基等物质进一步诱发肺间质水肿出现[16]。TNF-α 也是被研究较多的炎性反应因子，其在人体内具有多种功效，如促进炎性反应的剧烈程度提升甚至对人体成骨细胞造成抑制等。

有研究表明[17]，TNF-α 在晚期肺纤维化形成与维持、早期肺泡炎性反应的过程中，均有较为关键的功效。因此，对于患者外周血液循环中IL-6 以及TNF-α 的水平检测，十分有利于推测肺组织炎性反应状态的严重程度。

本研究结果显示，COPD 合并PIF 患者的IL-6 以及TNF-α 水平均显著增高，说明这两种炎性反应因子在该类患者体内的分泌合成量明显增多，直接导致炎性反应的剧烈程度增高，诱发肺部功能衰减。全部患者的IL-6、TNF-α 同FVC、FEV1%pred、FEV1/FVC 之间均呈负相关。以上均提示两种血清学因子参与到肺部疾病炎性反应过程中并直接促进了肺部疾病的恶化。

国内既往的研究结果表明[18]，COPD 合并PIF患者的动脉低氧血症情况十分明显，但是二氧化碳潴留的比例不高。本研究结果显示，COPD 合并PIF 患者的血氧分压降低的情况十分显著，但二氧化碳潴留的情况同单纯COPD 的患者并没有明显的差异。推测该种结果出现的原因，可能是在较为严重低氧血症的情况下可对人体的呼吸中枢形成刺激，导致呼吸频率加快，形成过度换气，缓解二氧化碳潴留。若COPD 患者发生动脉血氧分压过低，但并未伴发明显的二氧化碳潴留，则考虑合并PIF。

BODE 评分系统指的是体重指数（B），气流阻塞程度（O），呼吸困难（D），运动能力（E）的综合评判，目前已经成为测评COPD 患者病情严重程度的常用指标之一[19]。BODE 指标的使用也在一定程度上成为肺功能指标的补充[20]。本研究结果显示，COPD 合并PIF 患者FVC 的BODE 评分明显降低，说明PIF 会加重COPD 患者的病情。

研究中所分析的炎性反应指标以及肺功能指标均可以用来对患者的疾病严重程度进行诊断分析，特别是在多个指标综合考量的情况下，更有助于提升诊断的准确性。但这不是本研究的重点所在。另外受限于客观条件，本研究纳入的样本量较少。同时本研究也没有分析在治疗过程中各类指标的变化情况以及相应的关联，需要在今后的研究中进一步探索分析。

综上所述，IL-6、TNF-α 与肺功能指标具有相关性，两种炎性反应因子能够在一定程度上反映COPD 合并PIF 患者的肺功能损伤程度。