铜绿假单胞菌肺炎转重症的风险因素及中药干预效果回顾性分析*

王睦天 赵启亮 张慧琪 孙宏源 刘奉云 陈明虎 刘 旻△

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.天津中医药大学，天津 301617）

铜绿假单胞菌是引起医院获得性肺炎的第二大病原体，耐药率高，与其他病原体相比，其导致的医院获得性肺炎预后更差，继发呼吸机相关性肺炎的死亡率高达32%～42.8%［1］。已知营养不良、吸烟、中枢神经系统疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等因素与铜绿假单胞菌机会性感染引发医院获得性肺炎相关［2］，但铜绿假单胞菌肺炎患者转归为重症肺炎的风险因素尚不明确。中医学通过辨证论治，在治疗肺炎上有着良好的临床疗效。本研究基于中医证候学，回顾性分析铜绿假单胞菌肺炎转重症的相关风险因素，并观察中药干预对预防重症肺炎的效果，旨在制定和改进相应的临床治疗措施，改善患者的预后，降低死亡率。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：肺炎及重症肺炎诊断标准参照《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》［3］制定；铜绿假单胞菌感染诊断参照《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》［4］制定，连续2 次痰培养结果示铜绿假单胞菌且无其他病原菌可诊断；肺炎的中医证型诊断标准参照《社区获得性肺炎中医诊疗指南（2018 修订版）》［5］和《中医内科学》［6］制定。纳入标准：符合肺炎诊断标准；符合铜绿假单胞菌肺部感染诊断标准；年龄≥18 岁。排除标准：痰培养及药敏试验检出病原菌不唯一者；发病时符合重症肺炎诊断标准者；诊断中医证型所需的四诊信息不全者；临床结局无法判断者。

1.2 病例来源 选择2016 年1 月至2021 年2 月于天津中医药大学第一附属医院住院的铜绿假单胞菌肺炎患者。

1.3 研究方法 采用回顾性研究方法，制定患者病历信息采集表，主要内容包括：一般资料（性别、年龄、吸烟史、酗酒史）、基础疾病、西医临床表现、中医四诊资料、实验室检查、影像学检查、入院诊断、介入性操作、中药使用、预后转归等详细信息，收集符合纳排标准的病例，填写病历信息采集表，并由双人审核校对，使用Excel软件建立数据库，将采集的各项资料录入该数据库中保存。信息采集时间点为发生铜绿假单胞菌肺炎的时间，中药干预定义为发生肺炎后针对肺炎的中药使用时间不低于肺炎总病程的80%，观察结局为14 d内是否发生重症肺炎。

1.4 统计学处理 应用SPSS 26.0 软件进行统计。单因素分析计量资料符合正态分布者用t检验，不符合正态分布者用Mann-Whitney U 检验，计数资料用χ2检验，将有统计学意义的相关风险因素结果进行Cox 多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料 共纳入铜绿假单胞菌肺炎患者197例，来源科室见表1，转重症患者37 例，转重症率18.8%；男性146 例，女性51 例；平均年龄（71.01±13.37）岁；吸烟史53 例，酗酒史37 例；Charlson 评分非转重症组中位数为4，转重症组中位数为3，组间比较显示年龄（≥70岁）差异有统计学意义，具体见表2。

表1 科室分布情况

表2 临床资料

2.2 药敏试验结果 纳入的197 例患者中，多重耐药菌［7］感染患者为42 例（21.32%），其中非转重症者33例，转重症者9 例，组间比较显示是否感染多重耐药菌对转为重症肺炎无明显影响（P=0.621），具体药敏试验结果见表3。

表3 药敏试验结果

2.3 基础疾病及介入操作 统计患者基础疾病共22种，介入性操作4种，将频率超过30%的基础疾病及介入操作纳入单因素分析。组间比较显示慢性心功能不全和胃管置入差异有统计学意义，具体见表4。

表4 基础疾病及介入操作

2.4 中医证型和中药干预 患者中医证型诊断为4种，使用中药干预的患者132 例，中药干预率67.01%，组间比较显示痰热壅肺证和中药干预差异有统计学意义，见表5。

表5 中医证型分布和中药干预情况

2.5 多因素分析 对单因素检验中P＜0.05 的5 个影响因素进行多因素生存分析（Cox 比例风险回归模型），结果显示慢性心功能不全、胃管置入、痰热壅肺证是铜绿假单胞菌肺炎患者转为重症的独立风险因素，中药干预是转归为重症肺炎的保护因素，具体统计结果见表6。

表6 Cox比例风险回归模型多因素分析结果

2.6 中医证型亚组分析 对中药干预铜绿假单胞菌肺炎的4个证型进行亚组Cox单因素分析，结果显示中药干预是痰浊阻肺型铜绿假单胞菌肺炎转重症的保护因素，结果见表7。

表7 不同证型的中药干预效果Cox单因素分析

3 讨 论

由于不恰当的经验性抗菌药物应用及介入性操作频率增加，铜绿假单胞菌已经成为医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的重要致病菌［8］，同时其拥有强大的耐药机制，研究显示铜绿假单胞菌的标本分离株耐药率高达31.8%［9］，且多重耐药菌在全球范围内呈上升趋势［10-11］，这对临床抗感染治疗造成了严峻挑战。铜绿假单胞菌是一种条件性的致病菌，高龄、介入性操作、基础疾病均会造成感染风险［12］。本研究收集的患者人群多高龄（55.3%）和营养不良（低蛋白血症、贫血），且胃管置入（67.0%）和脑梗死（53.8%）也会因误吸而造成肺炎的风险。本研究显示铜绿假单胞菌药敏试验结果中多重耐药菌占21.3%，各类抗生素的耐药情况与全国细菌耐药监测网的数据大致相同。感染多重耐药菌对转为重症肺炎无影响，提示着细菌分泌的毒力因子可能是影响肺炎预后的主要因素。

组间比较显示高龄患者（≥70 岁）转重症组和非转重症组有差异，高龄患者肺炎易转重症是由于机体多方面功能的衰退造成的。老年人由于胸壁顺应性和肺弹性回缩力下降，气道分泌物不能及时排出，发生肺炎时易导致低氧血症［13］，同时随着免疫系统的衰老，中性粒细胞黏附趋化、吞噬能力显著下降，这会造成机体细菌清除能力不足，导致病原体更易破坏肺组织并诱导形成严重的炎症反应［14-15］。

本研究统计铜绿假单胞菌肺炎患者表现为4 种中医证型，以痰热壅肺证和痰浊阻肺证为主。中医学认为肺炎属于“风温肺热病”，病因外感风温邪气，侵袭肺卫所致。肺主皮毛，皮毛开合失司在内则肺失宣肃，郁而生热，如《素问·咳论》云“皮毛者肺之合也，皮毛先受邪气，邪气以从其合也”，郁热伤及肺津，炼液成痰，痰与热结，壅阻于肺，则表现为痰热壅肺证。若患者肺气郁闭不甚，热象不明显，而肺不布津，水液停聚为痰湿，表现为咳嗽痰多、痰黏色白易于咯出等症状，则为痰浊阻肺证。若患者素体肺脾亏虚，正邪交争不剧，但脾虚运化失职，除咳嗽气喘外还有食欲不振、腹胀便溏等症状，此时患者为肺脾气虚证。若患者素因糖尿病等慢性疾病损耗体内阴液和阳气，除咳嗽咳痰外，另有气短乏力、口干渴等症状，此时患者表现为气阴两虚证。

多因素分析结果显示痰热壅肺证是患者转归为重症肺炎的风险因素。痰与热因肺脏宣发肃降的功能失常所生，而痰热壅滞于肺，又会使肺脏气机愈加不利，若肺热炽盛、气壅不降则会转化为肺闭喘憋证，出现气喘息粗、鼻翼煽动、呼吸困难等症状。若里热蒸腾，高热不退，邪从卫气传入营血，扰及心神，则转化为热陷心包证，出现心烦不安、神昏谵语等中枢神经症状。若热伤肺络，导致气血失畅，气滞血瘀，转化为痰瘀互结证，出现胸痛、咯吐腥臭脓血痰等症状，或因肺气不降，津液不下行，导致大肠传导失司，腑气不通，转归为肺热腑实证，出现潮热汗出、腹满疼痛、大便秘结等症状，两者后期皆会导致邪陷正衰，阴竭阳脱，出现脉微肢冷、面色苍白、气息微弱等危重症状。

慢性心功能不全和胃管置入也是铜绿假单胞菌肺炎转重症的风险因素。由于胃管置入会使患者的呼吸道黏膜防御功能受损，故其易导致铜绿假单胞菌定植及肺部感染［16］，同时铜绿假单胞菌会在导管的表面聚集黏附形成致密的生物膜，从而产生对抗生素和宿主免疫系统的耐受能力［17］，这使其导致的肺炎治疗困难，有转重症的风险。目前使用抗生素只能减少生物膜中的细菌数量，不能完全根除生物膜，故临床常需要移除导管，并随后进行长期抗菌治疗来防止生物膜感染复发。新生成的生物膜更容易受到抗生素的影响，故早期干预是非常重要的［18］。慢性心功能不全的患者常伴有组织间质纤维化、心室壁增厚和顺应性降低［19］。心肌收缩力的下降使心脏的排血量降低，由于代偿机制，机体会增加血容量和收缩容量血管，造成静脉淤血，肺部的淤血和水肿又会引起肺顺应性降低、气道阻力增大、通气量减少，基于此病理变化，肺炎发生呼衰的风险会大幅增加［20］。

多因素分析结果表明，中药干预是铜绿假单胞菌肺炎转重症的保护因素，但亚组分析示仅痰浊阻肺型患者组间比较有差异。本研究为回顾性研究，所收集的病例来自本医院不同科室，治疗方案有所差异，患者多因基础疾病入院，后院内感染发生铜绿假单胞菌肺炎，从结果来看本院对肺脾气虚型及气阴两虚型患者中药治疗方案需要改进，同时可提高中药的使用率，以期改善患者的预后。