三金排石汤加味对钬激光碎石术后湿热下注证肾结石患者氧化应激及尿液代谢的影响*

衡水市中医医院急诊科

路亚洲 张 磊 李 彬 麻慧玺 安福聚△(衡水 053000)

提要 目的：探讨三金排石汤加味联合输尿管镜钬激光碎石术治疗湿热下注证肾结石患者的疗效及对氧化应激、尿液代谢的影响。方法：将130例湿热下注证肾结石患者随机分为治疗组(65例)、对照组(65例)。对照组给予输尿管镜钬激光碎石术治疗，治疗组在对照组治疗基础上应用三金排石汤加味治疗。治疗4 w末，比较2组中医证候积分、氧化应激[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、8-羟基脱酸鸟苷酸(8-OhdG)]、尿液代谢(尿钙、尿镁、尿磷、尿酸、尿草酸、尿枸橼酸)、临床疗效；随访6个月，统计2组复发率。结果：治疗后2组小便频急等中医证候各项积分均低于治疗前(P<0.05)，且治疗组小便频急、淋漓涩痛、小便黄浊灼热、腰胀痛、中医证候总分低于对照组(P<0.05)；治疗后2组MDA、8-OhdG低于治疗前，SOD、GSH-Px高于治疗前(P<0.05)，且治疗组MDA、8-OhdG低于对照组，SOD、GSH-Px高于对照组(P<0.05)；治疗后2组尿钙、尿磷、尿酸、尿草酸低于治疗前，尿镁、尿枸橼酸高于治疗前(P<0.05)，且治疗组尿钙、尿磷、尿酸、尿草酸低于对照组，尿镁、尿枸橼酸高于对照组(P<0.05)；治疗组有效率为95.31%高于对照组83.87%(P<0.05)；治疗组复发率4.69%低于对照组17.74%(P<0.05)。结论：三金排石汤加味辅助治疗能够改善湿热下注证肾结石术后患者临床症状，提高治疗效果，减少复发率，可能与拮抗氧化应激反应、调节尿液代谢等因素有关。

肾结石是尿液溶解物质过饱和析出结晶，积聚于肾盏、肾盂及肾盂输尿管连接部，在致病性因素作用下持续生长形成的结石。临床主要症状表现为阵发性疼痛、血尿、尿路梗阻，如不及时治疗，有诱发感染、肾功能衰退的风险[1]。钬激光碎石术于内窥镜直视下，利用脉冲式激光产生的光热能量，有较好破碎结石的能力，但无法规避结石残留的现象，且并未真正解除结石复发的风险[2]。肾结石属中医“石淋”“砂淋”“腰痛”等范畴，总属本虚标实之证，脾肾气虚为本，湿热、气滞、血瘀为标，清热利湿、行气化瘀、补肾健脾等为根本治则[3]。三金排石汤是《上尿路结石中西医结合排石治疗中国专家共识》[4]推荐治疗湿热下注证肾结石的首选方剂，由其加味(或加减)联合钬激光碎石术治疗肾结石效果值得肯定[5]。

肾小管上皮细胞降解脱落暴露的基底膜是结石附着、生长、聚集的前提，氧化应激是造成上皮细胞损伤的始动因素[6]。尿液成分代谢紊乱是结晶析出的内在原因[7]。抑制氧化应激、调节尿液代谢平衡是治疗肾结石的关键“靶点”。三金排石汤加味是否通过抑制氧化应激、调节尿液代谢发挥治疗作用，目前尚缺乏足够文献报道。本研究主要探讨三金排石加味联合输尿管钬激光碎石术治疗湿热下注证肾结石患者的临床疗效及对氧化应激、尿液代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月至2021年12月衡水市中医医院急诊科收治的湿热下注证肾结石患者130例为研究对象，男80例，女50例；年龄25～62岁，病程1～6个月，结石直径0.8～2.0 cm；部位：肾盂结石57例，肾盏结石73例；单发75例，多发55例。采用随机数字表法分为治疗组(65例)、对照组(65例)。2组患者基线资料及治疗前各项观察指标比较(P>0.05)，具有可比性。详见表1。本研究经衡水市中医医院伦理委员会批准(20201215)。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[8]肾结石诊断标准。(1)阵发性腰部痠胀、疼痛，发作时可见血尿；(2)尿液成分有高钙、高磷、高尿酸、高草酸、低镁、低枸橼酸等改变；(3)影像学检查肾区可见单个或多个高密度影。

1.2.2 中医诊断标准 符合《中医病证诊断疗效标准》[9]湿热下注证标准。(1)主症：小便频急，淋漓涩痛，小便黄浊灼热；(2)次症：腰胀痛，寒热口苦，小腹坠胀，或伴血尿；(3)舌脉：舌苔黄腻，脉濡数或弦滑；(4)符合3项主症，或2项主症+2项次症，结合舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准 (1)符合肾结石西医诊断、湿热下注中医辨证标准；(2)有明确手术指征，且行输尿管镜钬激光碎石术治疗者；(3)结石直径≤2 cm；(4)告知研究事项后，患者或家属均签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)输尿管先天性狭窄、畸形者；(2)合并泌尿系统感染者；(3)合并造血系统疾病及心、肝、肾等严重脏器功能障碍者；(4)近2个月有药物排石史、泌尿系统手术者；(5)妊娠及哺乳期妇女；(6)对本次研究药物过敏者。

1.5 剔除脱落标准 (1)未按规定接受治疗及检查者；(2)治疗过程中出现严重并发症终止试验者；(3)病例资料缺失影响疗效评估者。

1.6 方法

1.6.1 对照组 给予常规输尿管软镜钬激光碎石术。全麻后取截石位，使用输尿管硬镜(Storz 9.5F)扩张输尿管，留置输尿管扩张鞘(12F)，经扩张鞘置入输尿管软镜(Storz Flex-x 27.5F)、200 μm钬激光传导纤维，采用连续脉冲方法(1.2 J×10 Hz)碎石。术前30 min给予间苯三酚间苯三酚(南京恒生制药有限公司，国药准字H20046766，规格4 mL：40 mg)80 mg+100 mL生理盐水，静脉滴注。术后常规抗感染、镇痛、解痉治疗。

1.6.2 治疗组 在对照组基础上给予三金排石汤加味治疗。广金钱草、海金沙、鸡内金、菟丝子各 30 g，石韦、茯苓、车前子、泽泻、青皮各20 g，滑石粉、牛膝、甘草片各10 g。由医院药房统一煎制，分袋包装(100 mL/袋)。2袋/d，早晚温服，连续4 w。

1.7 观察指标 治疗前、治疗4 w末，比较2组中医证候积分、氧化应激、尿液代谢等指标。

1.7.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]，3项主症采用0、2、4、6评分，4项次症采用0、1、2、3评分，总分0～30分，分值越高，临床症状越严重。

1.7.2 氧化应激 采集患者空腹静脉血4 mL取血清，采用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛(MDA)，采用亚硝酸还原法检测超氧化物歧化酶(SOD)，采用比色法检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，采用酶联免疫吸附法检测8-羟基脱酸鸟苷酸(8-OhdG)。

1.7.3 尿液代谢 收集24 h尿液标本，采用乙二胺四乙酸二钠滴定法检测尿钙、尿镁，采用钼兰比色法检测尿磷；采用比色法检测尿酸、尿草酸、尿枸橼酸。

1.8 临床疗效 治疗后(治疗4 w末)，参照《中医病证诊断疗效标准》[9]，分为治愈(结石排出，症状消失，X线片可见结石阴影消失)、好转(症状改善，X线片可见结石缩小或部位下移)、未愈(症状及X线检查结石均无变化)。

1.9 复发率 随访6个月，统计2组复发率。

2 结果

2.1 试验完成情况 试验过程中，对照组中途退出2例，病例资料缺失1例；治疗组中途退出1例。最终完成试验126例，治疗组64例，对照组62例。

2.2 中医证候积分情况比较 2组治疗后小便频急等中医证候积分均低于本组治疗前(P<0.05)；治疗组治疗后小便频急、淋漓涩痛、小便黄浊灼热、腰胀痛、中医证候总分低于同期对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 2组治疗前后中医证候积分比较 (分，

2.3 氧化应激情况比较 2组治疗后MDA、8-OhdG低于本组治疗前，SOD、GSH-Px高于本组治疗前(P<0.05)；治疗组治疗后MDA、8-OhdG低于同期对照组，SOD、GSH-Px高于同期对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 2组治疗前后氧化应激指标比较

2.4 尿液代谢情况比较 2组治疗后尿钙、尿磷、尿酸、尿草酸低于本组治疗前，尿镁、尿枸橼酸高于本组治疗前(P<0.05)；治疗组治疗后尿钙、尿磷、尿酸、尿草酸低于同期对照组，尿镁、尿枸橼酸高于同期对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 2组治疗前后尿液代谢指标比较

2.5 临床疗效情况比较 治疗组有效率为95.31%(61/64)，对照组有效率为83.87%(52/62)。治疗组高于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.6 复发率比较 随访6个月，治疗组复发3例，对照组复发11例。治疗组复发率4.69%低于对照组17.74%(P<0.05)。

3 讨论

钬激光碎石术利用固态脉冲式激光产生的光热能量，形成强烈的冲击波粉碎结石，具有微创、结石清除率高等特点。但仍属一种治标不治本的方法，尚未完全根除结石复发的病理因素[11]。相关研究表明，无论采用何种手术治疗泌尿系结石，10年内复发率高达30%～50%[12]。清除残留结石与预防结石复发是治疗泌尿系结石的二大难题。中医辨证论治、标本兼顾在治疗肾结石方面有独特的比较优势，中西医结合治疗肾结石也是目前研究的热点。

肾结石属中医“石淋”“血淋”“砂淋”“腰痛”等范畴，临床主要表现为小便频数短涩、滴沥刺痛、小腹拘急或痛引腰腹、尿出砂石等。汉·张仲景《金匮要略》有云：“淋之为病，小便如粟状，小腹弦急，痛引脐中。”汉·华佗《中藏经》有云：“砂淋者，腹脐中隐痛，小便难，其痛不可忍。”均有典型肾结石临床症状与体征。隋·巢元方《诸病源候论》则曰：“肾主水，水结则化为石，故肾客砂石。”元·朱震亨《丹溪心法》有云：“诸淋所发，皆肾虚而膀胱生热也。”清·黄元御《四圣心源》载：“淋家土湿脾陷，抑遏乙木发生之气，疏泄不畅，故病淋涩。”说明脾肾气虚为肾结石发病的内在原因。隋·巢元方《诸病源候论》有云：“诸淋者……膀胱热则水下涩，数而且涩，则淋沥不宣。”宋·陈言《三因极一病证方论》有云：“诸淋……皆以气为本。”元·朱震亨《丹溪心法》有云：“淋有五，皆偏于热。”凡此种种，说明湿热、气滞、血瘀等既是“淋证”的病理产物，也是其发病的外在原因。湿热下注为其主要证型，湿热外邪蕴结下焦，伤津耗气，损伤脾肾。脾肾亏虚，则运化失司，日久则致肾结石。治则当清热利湿、补益脾肾、通淋排石[13]。三金排石汤加味方中，广金钱草与海金沙能清热解毒、利湿消肿、通淋排石，鸡内金健脾益胃、涩精止遗、通淋化石，三者同为君药；石韦清热凉血、利尿通淋、抗菌消炎，滑石、车前子、泽泻能清热利湿、通淋利便，四者同为臣药；菟丝子、牛膝能补益肝肾、利水通淋，茯苓健脾益胃、利水渗湿，青皮疏肝破气、消积化滞，四者同为佐药；甘草调和诸药，当为使药。全方君臣佐使效命，共奏清热利湿、通淋排石、补益脾肾之功。本研究中，治疗4周末，治疗组小便频急、淋漓涩痛、小便黄浊灼热、腰胀痛、中医证候总分低于对照组，有效率为95.31%(61/64)高于对照组83.87%(52/62)。随访6个月，治疗组复发率4.69%(3/64)低于对照组17.74%(11/62)。说明三金排石汤加味辅助治疗能够提高湿热下注证肾结石术后患者临床疗效，减少复发率。

草酸钙结石占所有肾结石的80%，肾小管上皮细胞受损是草酸钙结石发生的始动因素，氧化应激是造成肾小管上皮细胞损伤的直接原因[14]。MDA是氧自由基代谢产物，能够反映机体过氧化损害程度；SOD、GSH-Px均为过氧化物分解酶，具有清除氧自由基、修复细胞氧化应激损伤的作用。8-OhdG为一种氧化性加合物，是反映氧化应激损伤的敏感性标志物[15-16]。广金钱草主要提取物(黄酮类、三萜类)等均有抗氧化作用，可通过上调肾组织SOD表达、下调肾组织MDA表达，抑制草酸钙结石模型大鼠结石形成[17]。鸡内金主要有效成分(多糖、氨基酸)能呈剂量依赖性(1.25、2.50、5.00 g/kg)调节肾组织与血液MDA(降低)、过氧化氢酶(升高)表达，预防肾草酸钙结石模型大鼠肾组织病理性损伤[18]。海金沙提取物(黄酮、多糖)灌胃治疗，能呈剂量依赖性(50、100、150 mg/kg)增强肾草酸钙模型大鼠肾组织SOD、GSH-Px活性，修复肾小管上皮细胞氧化应激损伤[19]。基于三金排石汤加味组成的合剂(或冲剂)应用于肾草酸钙结石模型大鼠试验中，可通过调节肾组织MDA、SOD、GSH-Px表达，抑制结石模型大鼠氧化应激反应[20-21]。本研究中，治疗组MDA、8-OhdG低于对照组，SOD、GSH-Px高于对照组，陈谊秋等[22]将化瘀排石汤(三金排石汤加味)应用于体外冲击波碎石术治疗泌尿外系结石中，也有类似的文献报道。说明三金排石汤加味辅助治疗能够抑制湿热下注证肾结石术后患者氧化应激反应。

肾结石发病原因非常复杂，从结石成分分析，高尿钙、尿磷、尿草、尿草酸均是肾结石发生的危险因素[23]。镁离子能够抑制草酸吸收、草酸钙与磷酸钙形成，枸橼酸可通过竞争性钙离子、降低钙盐饱和度等途径，抑制钙盐结晶[24-25]。广金钱草水提物可通过14条代谢通路，调节血清尿酸、血钙、血镁代谢水平，恢复肾草酸钙结石模型大鼠内源性代谢平衡[26]。鸡内金富含胃激素、角蛋白等，具有调节胃肠功能、促进消化吸收的作用[27]。石韦主要有效成分(黄酮类、皂苷类)既能呈剂量依赖性调节肾结石模型大鼠肾组织MDA、SOD表达，又能有效降低尿液血钙、草酸水平，进而抑制大鼠肾结石的形成[28]。三金排石汤加味方中，金钱草、海金沙、茯苓、泽泻、石韦、牛膝等药物有效成分含有的羟基、羧基、羰基、氨基等基团，可通过与Ca2+形成可溶性配位络合物，降低草酸钙过饱和度[29-30]。祝秀文等[31]研究发现，清热补肾排石方(三金排石汤加味)能提高经皮肾镜碎石术后患者24 h尿枸橼酸含量。孟烈等[32]研究报道，自拟排石汤能够降低肾结石输尿管镜激光碎石术患者高尿钙症、高草酸尿症、高尿酸症、低镁尿症发生率。本研究中，治疗4周末，治疗组尿钙、尿磷、尿酸、尿草酸低于对照组，尿镁、尿枸橼酸高于对照组，说明三金排石汤加味辅助治疗能够调节湿热下注证肾结石患者尿液代谢平衡。

综上所述，三金排石汤加味联合输尿管软镜钬激光碎石术，可能通过抑制氧化应激反应、调节尿液代谢平衡等途径，达成改善湿热下注证肾结石临床症状、提高临床疗效、减少复发率的目的。需要指出的是，本研究尚缺乏三金排石汤加味辅助治疗影响氧化应激、尿液代谢的可能作用机制的深入分析，同时随访时间较短，需要后续开展进一步研究证实。